郭鋒杰 范亞光 喬友林 周清華

1 肺癌流行病學(xué)現(xiàn)狀

我國是世界第一肺癌大國，每年大約有50萬人死于肺癌，2008年衛(wèi)生部公布的第三次全國居民死亡原因調(diào)查結(jié)果顯示，肺癌已位居中國惡性腫瘤首位。肺癌的病因和發(fā)病機(jī)制迄今尚未明確。危險因素是指會增加人們患某種疾病機(jī)會的因素。一般認(rèn)為肺癌的發(fā)病與以下因素有關(guān)，包括吸煙、環(huán)境污染、呼吸系統(tǒng)疾病、二手煙、職業(yè)致癌因素、室內(nèi)氡污染等[1-4]。其中吸煙已被公認(rèn)為是引起肺癌的最重要的危險因素。在歐美發(fā)達(dá)國家，肺癌的發(fā)生歸因于吸煙的危險度在90%左右。20世紀(jì)80年代，上海市區(qū)男性肺癌歸因于吸煙的危險度為70%-80%；女性肺癌約30%歸因于吸煙與被動吸煙。在一項研究[5]中，49%的中國非吸煙女性的肺癌發(fā)生可歸因于吸煙（主動和被動）、職業(yè)因素、室內(nèi)氡污染及低水果攝入，但超過50%的非吸煙女性肺癌歸因危險尚不確定。

盡管吸煙是肺癌發(fā)病的首要原因，但非吸煙者尤其是女性的肺癌發(fā)病近年來明顯增加。至少15%的肺癌患者一生都不吸煙，而且這個數(shù)字在東亞女性中更高，盡管她們的吸煙率較低（低于4%的成年煙民），但中國女性肺癌發(fā)病率比許多西方國家的女性肺癌發(fā)病率還要高。亞洲女性的肺癌發(fā)病與其它種族或地區(qū)存在較大的差異，除室內(nèi)燃煤污染外，包括人類乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）在內(nèi)的感染因素可能是重要因素[6]。

2 HPV

HPV屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚、粘膜的鱗狀上皮增殖，包括了6個早期調(diào)控基因（E1, E2, E4, E5, E6, E7）和2個晚期基因（L1, L2）[7]。HPV可以選擇性地感染鱗狀上皮和粘膜上皮，而且特殊的HPV類型與鱗癌及宮頸、陰莖、肛門、陰道和外陰的異型增生有關(guān)。根據(jù)其與人類腫瘤的關(guān)系，HPV可分為高危型（HPV16, HPV18, HPV31,HPV33, HPV35）、中危型（HPV31, HPV33, HPV35）和低危型（HPV6, HPV11）[8]。高危型與宮頸癌、膀胱癌、大腸癌等關(guān)系密切，中危型與介于良性及惡性之間的病變有關(guān)，低危型與尖銳濕疣等良性皮膚疾病相關(guān)。大部分HPV感染并無癥狀，是一過性的，只有那些高危型HPV的持續(xù)感染才與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。然而，持續(xù)性HPV感染者也只有少部分發(fā)生癌變。

3 HPV和肺癌

眾所周知HPV可以導(dǎo)致宮頸癌，HPV感染與陰道、肛門和陰莖癌等外陰部癌癥發(fā)生存在明顯相關(guān)性[9]。最近的研究[10]表明，HPV感染也與頭頸癌的發(fā)展有關(guān)。喉乳頭狀瘤病可累及氣管和支氣管，可擴(kuò)散至遠(yuǎn)端支氣管，引發(fā)氣管、支氣管的乳頭狀瘤甚至惡變，HPV也可播散到肺形成隱性感染，遇到可能的刺激后再引發(fā)腫瘤。HPV感染可能源于先天或后天的HPV感染。HPV感染要E6、E7蛋白首先通過1型干擾素抑制信號并降低多種干擾素誘導(dǎo)基因的表達(dá)，并通過E6、E7癌蛋白和細(xì)胞表面分子發(fā)生相互作用發(fā)揮功能。E6、E7蛋白可以通過降解抑癌基因p53、激活端粒酶、Rb活性等使細(xì)胞癌變[11,12]。HPV16/18 E6在HPV DNA陽性的肺癌中可能通過抑制p53活性導(dǎo)致了HPV介導(dǎo)的肺癌發(fā)生[13]。

1979年和1980年，Syrjanen[14,15]分別報道肺鱗癌周圍的支氣管上皮內(nèi)有與生殖道濕疣相似的病變，指出濕疣型病變和宮頸癌相關(guān)而且要重視肺內(nèi)類似病變，并發(fā)現(xiàn)30%的支氣管鱗狀上皮組織活檢提示有HPV感染的形態(tài)學(xué)改變，進(jìn)而提出了HPV可引起肺鱗癌發(fā)生的假說。1987年，Syrjanen[16]報道用HPV16、HPV11、HPV6、HPV18、HPV30型DNA混合型探針，對99例支氣管鱗癌進(jìn)行原位雜交檢測HPV DNA序列檢出率為5%，這是首次確定支氣管鱗癌中HPV DNA的存在。從Syrjanen在肺癌中提出假說到確認(rèn)HPV DNA的存在后，直到現(xiàn)在有一些研究[17,18]肯定了肺癌和HPV感染有關(guān)，然后也有一些相反的觀點。這可能是由于HPV檢測方法、地區(qū)分布、樣本量等存在差異造成的。

已發(fā)表的文獻(xiàn)[19]報道，全世界肺癌中HPV平均感染率為24.5%，歐洲和美國分別為17%、15%，亞洲為35.7%。危險類型中較多的是高危型HPV16、HPV18、HPV31、HPV33，而低危型HPV6、HPV11也可被檢出。組織類型中鱗癌較多，其它類型的非小細(xì)胞肺癌以及小細(xì)胞肺癌也有報道。

肺癌中HPV感染率存在著較大的地區(qū)差異。臺灣的一項研究[20]發(fā)現(xiàn)，在肺癌病例和對照中HPV-16/18感染率分別為54.6%和26.7%。而在武漢進(jìn)行的調(diào)查[21]發(fā)現(xiàn)，HPV-16/18在肺癌病例對照的感染率分別為27.7%、5.9%。日本的研究[22]報道稱HPV-16/18在日本南部亞熱帶島嶼Okinawa的感染率為58%，在Niigata及本島則較低分別為6.7%和23%。在西歐國家HPV感染和肺癌的相關(guān)性不太緊密。在法國，對218例新鮮冰凍肺癌組織進(jìn)行的檢測表明，僅4例樣本是陽性的，并且E6 mRNA在這4例中也未檢測到[23]。通過PCR對意大利的38例非小細(xì)胞肺癌樣本進(jìn)行HPV16、HPV18、HPV31的擴(kuò)增檢測發(fā)現(xiàn)，8例為陽性（21%），但是對照組的癌旁肺組織均為陰性[24]。在對拉丁美洲哥倫比亞、墨西哥、秘魯三國收集的36例肺癌樣本進(jìn)行PCR和Southern blot檢測發(fā)現(xiàn)，HPV陽性率為28%[25]。

在組織類型上，肺鱗癌被認(rèn)為與HPV感染關(guān)系比較緊密，但是其它類型也有報道。在日本一肺鱗癌高發(fā)區(qū)Okinawa進(jìn)行的研究[26]發(fā)現(xiàn)，HPV在腺癌的感染率為78.3%。Chiou等[27]在臺灣進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，HPV16在腺癌的感染率（55.6%）高于鱗癌（35.6%），同時，臨床分期中I期與II期、III期與IV期感染率分別為29.3%和54.6%（P=0.006）。一項法國研究[28]顯示，HPV DNA在肺癌的陽性率為鱗癌2/18，腺癌為1/4，內(nèi)分泌腫瘤為2/7，大細(xì)胞未分化癌為0/2。Yousem等[29]采用原位雜交技術(shù)和混合型探針（6/11、16/18和31/33/35）研究肺癌，20例中6例鱗癌發(fā)現(xiàn)HPV DNA序列（30%），6例大細(xì)胞未分化癌中有1例陽性，而32例腺癌、支氣管肺泡癌、小細(xì)胞癌中無1例陽性，15%病例受感染腫瘤旁鱗狀化區(qū)域顯示類似HPV DNA表達(dá)。

HPV感染與非吸煙肺癌發(fā)生之間的關(guān)系是目前研究的熱點問題。吸煙已成為肺癌的主要危險因素，但是大約有15%的肺癌患者不吸煙。盡管存在地區(qū)性差異，非吸煙肺癌患者以女性居多，組織分型上非吸煙患者腺癌多于鱗癌，家族聚集性在非吸煙患者中更突出。癌基因的突變在非吸煙肺癌中也較為突出，以EGFR突變和間變性淋巴瘤激酶激活較為常見[30]。當(dāng)然如二手煙、激素、病毒等因素也會引起非吸煙性肺癌[31]。

Fei等[21]報道武漢人群HPV16、HPV18在非吸煙肺癌患者感染率高于吸煙者，分別為48.7%、29%和57.3%、20.6%（P＜0.001）。Cheng等[20,32]報道臺灣人群HPV16/18在非吸煙女性肺癌患者中的存在高于非吸煙男性肺癌患者，HPV6在非吸煙男性肺癌患者中的存在高于非吸煙女性肺癌患者（33.3% vs 11.1%, P=0.023），但是男性吸煙與不吸煙之間卻沒有明顯差異（38.1% vs 33.3%），而且HPV6在吸煙肺癌患者的臨床分期的早期感染率高于晚期，但在非吸煙患者中則不存在此差異。但也有相反的結(jié)論，如Lim等[33]研究結(jié)果否認(rèn)了HPV在非吸煙肺癌患者中的高感染率。Park等[34]在對韓國人的調(diào)查中認(rèn)為吸煙和HPV感染的存在沒有相關(guān)性。因此，HPV感染與吸煙在肺癌的發(fā)生中是否存在交互作用需要進(jìn)一步深入的評價。

近年來隨著國內(nèi)外對HPV感染與肺癌發(fā)生相關(guān)性研究的不斷深入，研究結(jié)果表明兩者之間存在密切聯(lián)系。HPV感染是否確實與肺癌相關(guān)及歸因危險研究可能對肺癌的病因?qū)W預(yù)防及控制提供進(jìn)一步的幫助。但是，由于研究對象地域性、腫瘤標(biāo)本取樣差異、檢測方法的差異，可能導(dǎo)致HPV 檢測結(jié)果存在較大的差異。因此，進(jìn)一步探索HPV感染和肺癌的關(guān)系是非常必要的，但在研究中要考慮研究對象、方法差異所致的不同結(jié)果。

隨著人們對HPV感染與肺癌相關(guān)性認(rèn)識的提高和簡便、快速、特異性、敏感性高的HPV檢測新技術(shù)的發(fā)現(xiàn)和完善，HPV感染與肺癌相關(guān)性的問題必將得到正確的結(jié)論。