張玉萍，楊拴盈

（西安交通大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院呼吸科，西安 710004）

肺癌是目前世界范圍內發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。臨床研究表明，肺癌患者45歲以上者達95.5%，發(fā)病高峰年齡為70～74歲，年齡越大肺癌死亡率越高，因此，肺癌又有“老年癌”的別稱[2]。有學者報道非小細胞肺癌Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期患者的5年生存率分別為 50%、47%、36%、26%、19%、7%和 2%[3]。而小細胞肺癌局限期為15%，廣泛期則降至3%[4]。故提高老年人肺癌的早期診斷與治療,對減少病死率有重要意義。下面就肺癌早期診斷的研究進展做一概述。

1 無創(chuàng)檢查

1.1 胸部X線檢查

胸部 X線檢查仍是肺癌篩查最常用的檢測手段。但胸部X線檢查對＜10 mm的病灶、與正常解剖結構重疊及周邊肺野病灶顯示不佳，易造成病灶遺漏。近年來,計算機輔助檢測系統(tǒng)在數(shù)字化X線胸片中的應用明顯提高了重疊及隱蔽區(qū)病灶的發(fā)現(xiàn)率，使肺結節(jié)的檢測敏感度增加約 20%[5]，為早期肺癌篩查提供了一種有效的檢查方法。

1.2 低劑量螺旋 CT（low-dose computed tomography，LDCT）

LDCT檢出肺內小結節(jié)的能力是X線胸片的10倍，可以發(fā)現(xiàn)尚未遠處轉移，僅有局部浸潤，直徑小于 1cm的周圍性小肺癌，80%～90%的腫瘤可通過充分的手術切除治愈。由于其較高的準確性、敏感性及較低的輻射量，適合老年人肺癌的篩查。在LDCT基礎上，加用靶向高分辨率CT或局部靶重建可以進一步顯示腫塊內部結構、邊緣特征及其與肺門、胸膜的關系。但目前認為LDCT存在過度診斷及假陽性高等問題，且關于LDCT篩查能否有效降低肺癌的病死率還有待進一步大規(guī)模臨床研究。孤立性肺結節(jié)（solitary pulmonary nodule，SPN）的CT灌注已成為近年來研究的熱點之一，CT灌注成像檢查SPN，能獲得病灶的大體增強表現(xiàn)，顯示病灶的全貌，又可根據(jù)相關參數(shù)來推測SPN的血管生成狀態(tài)及分布等組織學特征，從而判斷其良惡性，在SPN的診斷與鑒別診斷、生物學行為評估以及療效評價等方面發(fā)揮重要作用。

1.3 正電子發(fā)射體層顯像（positron emission tomography，PET）

PET是一種無創(chuàng)性探測發(fā)射正電子的生理性放射性核素在機體內分布的斷層顯像技術。但是由于示蹤劑不僅濃聚于病變部位，在參與代謝的相關器官中也有較高的濃聚，因此，PET所顯示的解剖結構及病灶與鄰近組織的關系常不甚清楚。PET/CT是將PET和CT兩種先進的影像技術有機結合在一起的新型影像檢查，不僅能顯示病灶和周圍組織結構的關系，而且可準確定位示蹤劑異常濃集的部位。研究發(fā)現(xiàn)，PET/CT診斷肺癌的敏感性、特異性及準確性均可達 85%左右[6]。目前臨床上廣泛應用的示蹤劑為 2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖（18F-FDG），有研究顯示，18F-FDG PET/CT的假陰性率為22.9%，假陽性率為20.8%[7]，不容忽視。針對此問題，目前有研究嘗試用其他顯像劑進行 PET/CT顯像。3'-脫氧-3'-18F-氟代胸苷（18F-FLT）因其為胸腺嘧啶核苷的衍生物和能反映腫瘤增生特性等優(yōu)勢而受到關注[8]。11C-膽堿、11C-蛋氨酸、18F-甲基酪氨酸和18F-硝基咪唑丙醇等顯像劑對腫瘤具有相對較高的親和力，而對炎癥的親和力較弱，有望成為新的PET/CT腫瘤顯像劑。PET或PET/CT檢查費用非常昂貴，限制了其在肺癌普查中的廣泛應用。目前主要用于對X線檢查方法不能確定性質的病變的進一步檢查及確診肺癌患者的臨床分期、療效評估等。

1.4 痰脫落細胞學檢查

痰脫落細胞學檢查具有簡便易行、安全無創(chuàng)、可重復多次檢查等優(yōu)勢，是對老年高危人群進行篩查及發(fā)現(xiàn)早期肺癌、尤其是隱性肺癌的較為有效的方法。然而傳統(tǒng)的痰涂片陽性診斷率一直難以提高，漏診問題較為突出。近年來，開展了液基薄層細胞學制片和24 h痰液凝固沉渣切片檢查，明顯提高了痰脫落細胞學檢查的陽性率。聯(lián)合應用痰細胞學液基薄層檢測技術和24 h痰液凝固沉渣切片檢查，較單一檢查陽性率更高[9]。但其敏感度較低，假陰性率較高，提示尚不適用于支氣管肺癌篩查[10]。目前，一種基于Feulgen thionin染色DNA的自動核影像分析技術因其不但可以提高檢測早期肺癌的敏感性，而且還具有較高特異性[11]而備受關注。

1.5 腫瘤標志物檢測

腫瘤標志物檢測方法簡單、創(chuàng)傷小、可重復性好，其在機體特定部位的表達對腫瘤的診斷相對特異，是臨床篩選及早期診斷腫瘤的首選方法，亦是近年來腫瘤早期診斷的研究熱點。目前常用的腫瘤標志物有癌胚抗原（CEA）、神經元特異烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白 19片段（CYFRA21-1）、CA-125、肺癌相關抗原等。各項指標對不同類型的肺癌有不同的敏感性和特異性，且部分指標受體內環(huán)境的影響，對肺癌的篩查和早期診斷價值不大。近年來研究顯示，檢測血清中內異質核糖蛋白A2/B1（hnRNP-A2/B1）、腫瘤細胞、DNA、雜合性丟失（LOH）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、端粒酶催化亞單位活性、K-ras及P53突變、FHIT基因缺失、P16超甲基化、胃泌素釋放前體肽等均有可能對肺癌早期診斷有一定價值[12-15]。但由于肺癌具有明顯異質性，目前尚缺乏高度特異性的生物學標志物。新近發(fā)展的基因點陣技術、蛋白質組學技術、代謝組學技術等為早期肺癌的篩查帶來了曙光，現(xiàn)已篩選出許多具有前景的候選標志物譜。一項采用標準免疫蛋白質組學技術和Luminex為基礎的直接捕捉免疫念珠試驗的基于多種腫瘤相關自身抗體（包括膜聯(lián)蛋白Ⅰ、Ⅱ，熱休克蛋白 70-9B，肌苷-5-單磷酸脫氫酶，磷酸甘油酸變位酶和ubiquillin）的血液檢測可從高危人群中篩查出早期非小細胞肺癌。這6個生物標記物聯(lián)合的誤分類率僅為7%[16]。YANG等[17]應用表面增強激光解析電離飛行時間質譜（SELDITOF-MS）技術從208份血清中篩選出5個高表達的蛋白質波峰組成的標志物譜，其診斷Ⅰ/Ⅱ期肺癌的敏感性達79%，明顯優(yōu)于目前臨床上應用的標志物。鈣網蛋白、甲基化 microRNA-34b/c基因、甲基化p16和RASSF1A基因均是非常具有前景的肺腫瘤標志物[18-20]。但上述研究的影響因素較多，其結果的重復性有待進一步驗證，但畢竟為肺癌的篩查及早期診斷帶來了曙光。另外，呼出氣含多種易揮發(fā)的有機化合物，如戊醛、己醛、庚醛、辛醛和壬醛等在肺癌患者的呼出氣中明顯升高，這些物質有可能成為肺癌早期診斷的標志物[21-22]。

2 有創(chuàng)檢查

2.1 自熒光支氣管鏡（autofluorescence bronchoscopy，AFB）

AFB能夠通過熒光色彩的不同直觀地區(qū)別癌前病變和原位癌等普通白光氣管鏡所不易發(fā)現(xiàn)的病灶。但對癌前病變和原位癌的診查結果顯示，AFB敏感度較高，但特異度較差，且易受氣道因素及外界因素影響，假陽性率較高[23,24]。其對早期肺癌的篩查價值還有待更深入的研究。

2.2 支氣管內超聲技術（endobronchial ultrasound，EBUS）

EBUS建立了氣道和縱隔的超聲聲像圖譜，使支氣管鏡的檢查范圍從管腔內擴展到了管腔外，隨著科技的發(fā)展，可在超聲實時引導下進行病灶活檢，并可通過系統(tǒng)的多普勒模式觀察病灶的血供及其周圍血管情況，明顯提高了支氣管鏡檢查的效率，因而在呼吸系統(tǒng)疾病中的應用越來越廣泛，迄今已成為胸部腫瘤診斷和治療中最有前景的微創(chuàng)技術之一。Herth等[25]發(fā)現(xiàn) EBUS診斷惡性腫瘤的準確率性達97%，明顯高于AFB（69%），其診斷肺門淋巴結侵犯肺動脈的準確率可達 94%。EBUS引導下經支氣管針吸活檢不僅具有操作簡單、微創(chuàng)等優(yōu)勢，而且定位更加精確，可以發(fā)現(xiàn)直徑為2～3 mm的淋巴結，顯著提高了穿刺的準確性和安全性，其穿刺成功率不受淋巴結大小、位置的影響，可用于治療后復查。

2.3 電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）

ENB是聯(lián)合了物理學、信息學、放射學和支氣管鏡來對周圍性病變進行最好的導向，特別適用于不能手術治療或者拒絕手術以及傳統(tǒng)支氣管鏡或經胸細針穿刺不能診斷的患者。ENB為新近出現(xiàn)的可用于診斷周圍型肺癌的新技術，但是相關研究尚較少，其在肺癌早期診斷的作用尚需進一步評價。

2.4 熒光共聚焦顯微鏡（fluoresecent confocal microscope, FCFM）

FCFM通過將1mm的纖維光學探頭裝入支氣管鏡的工作通道，獲得活組織的顯微鏡圖像。使用這項技術可以獲得實時無創(chuàng)的組織學圖像，即“光學活檢”，可觀察到與癌前期病變有關的支氣管基底膜的變化，甚至是原位癌。該檢查目前尚處于實驗階段，準確性尚待進一步研究。

3 展 望

隨著科技發(fā)展及對肺癌發(fā)病機制認識的逐步提高，老年肺癌的早期診斷水平已取得長足的發(fā)展。我們應在總結過去的基礎上，加強各學科之間的相互滲透，尋找更加行之有效的早期診斷方法，通過聯(lián)合多種檢測手段或方法提高肺癌的檢出率。重視老年人肺癌相關知識的宣傳及對高危人群的篩查，提高老年早期肺癌診斷率。從基因及蛋白質水平來進行血液、呼出氣及痰液肺癌的篩查和早期診斷標志物譜可能是將來研究的方向。

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