張新卿

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 北京 100053）

2011年，美國國立老齡研究院-阿爾茨海默病協(xié)會工作組 (National Institute on Aging-Alzheimer′s Disease Association Workgroup)推薦了新的阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）診斷指南。新診斷指南將AD分為三個階段：(1)癡呆階段[1]；(2)輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment, MCI）階段[2]；(3)臨床前階段[3]。新標(biāo)準(zhǔn)通過三個階段的劃分把AD疾病的整體框架勾畫了出來，為今后研究AD從潛在的病理生理變化到出現(xiàn)臨床癥狀整個過程打下了基礎(chǔ)。值得關(guān)注的是AD的第二個階段，它包括了MCI診斷的臨床核心標(biāo)準(zhǔn)及聯(lián)合生物學(xué)標(biāo)志物的研究用標(biāo)準(zhǔn)，旨在今后的研究中通過找到明確有效的AD生物學(xué)標(biāo)志物，將MCI與AD關(guān)聯(lián)，為準(zhǔn)確診斷早期AD提供依據(jù)。

1 MCI是一個臨床綜合征

AD的病程是一個緩慢加重的連續(xù)性疾病，認(rèn)知功能由正常減退到癡呆必然經(jīng)過一個介于兩者之間的移行階段，這個階段在很長時間內(nèi)定義并不確切，形容這一階段的名稱有多個，使用最廣泛的名稱是輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment,MCI）。1999年，Petersen等提出了MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，MCI被定義為是認(rèn)知功能正常到癡呆之間的移行階段，處于該階段的人群以 10%～15%的年轉(zhuǎn)化率發(fā)展為癡呆。此后，有關(guān)MCI的定義及轉(zhuǎn)歸就一直存在著爭論。首先是關(guān)于MCI向癡呆的年轉(zhuǎn)換率，后來的研究表明，MCI發(fā)展為癡呆的年轉(zhuǎn)化率差異很大。如果按照10%的轉(zhuǎn)化率推算，10年后生存的MCI都應(yīng)該發(fā)展為癡呆。實際上，隨著時間的變化，并不是所有的MCI患者都發(fā)展為癡呆，有的認(rèn)知功能好轉(zhuǎn)，有的保持穩(wěn)定。多個縱向研究結(jié)果表明：MCI存在很大的異質(zhì)性，除了有不同的臨床轉(zhuǎn)歸之外，還可以由多種疾病引起。對MCI的理解及所用診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，也是影響轉(zhuǎn)歸的主要因素[4]。其次，MCI是否代表AD的早期？鑒于MCI的臨床轉(zhuǎn)歸不同，2001年，Petersen等進一步將MCI分為三個亞型：記憶障礙型（amnestic，aMCI）、非記憶障礙型(non-memory，nmMCI)及多認(rèn)知領(lǐng)域型(multi-domain，mMCI)[5]。2008 年，Petersen 再次把MCI分型細(xì)化，分為aMCI及nmMCI兩類，每一類又分為單領(lǐng)域型及多領(lǐng)域型[6]。其中，aMCI型被認(rèn)為具有發(fā)展為AD的高度風(fēng)險，甚至有人認(rèn)為是AD的早期。事實上，的確有部分MCI患者腦內(nèi)具有 AD病理學(xué)變化。但一些病理學(xué)研究顯示出不同的結(jié)果，證明MCI并不等同于早期AD。基于臨床研究及人口學(xué)資料的調(diào)查表明：在過去的十余年中一直是癡呆研究領(lǐng)域熱點的MCI，本質(zhì)上并不是一種獨立的疾病，而是一個臨床綜合征，AD只是引起這一綜合征的多種病因之一。

2 AD源性MCI已是AD病程中的一個階段

新標(biāo)準(zhǔn)中的MCI是AD疾病過程中介于臨床前與AD癡呆之間的移行期。不同于過去MCI概念的是：這個階段的MCI患者腦組織中已經(jīng)發(fā)生了AD標(biāo)志性的病理變化。正是由于明確存在的AD病理變化，導(dǎo)致了患者認(rèn)知功能在原有水平上的逐步減退。臨床表現(xiàn)的認(rèn)知功能損害可以是一個認(rèn)知領(lǐng)域，也可以是多個認(rèn)知領(lǐng)域，其中，情景記憶障礙為最常見。為了避免患者生存期進行有創(chuàng)的腦組織檢測，可以通過生物學(xué)標(biāo)志物的檢測對疾病進行病理學(xué)證實。新標(biāo)準(zhǔn)對代表AD病理變化生物學(xué)標(biāo)志物的要求，鎖定了 MCI與 AD癡呆之間的聯(lián)系，明確了MCI是AD疾病發(fā)展過程中的一個階段，進一步發(fā)展必定會達到癡呆程度，故被稱之為“AD源性MCI”。AD源性MCI標(biāo)志著患者進入了有臨床癥狀的AD的癡呆前階段。在概念上，此MCI不同于近十余年來被廣泛用來表示極可能發(fā)展為AD的或具有 AD風(fēng)險的 MCI。前者已經(jīng)是 AD，而后者只是一種綜合征，在引起這種綜合征的多種病因中，包括AD。

MCI能夠成為近十余年來該領(lǐng)域研究熱點的原因在于其對于癡呆、特別是發(fā)生AD的預(yù)測價值。從廣義說，MCI是癡呆的危險因素，有發(fā)展為 AD癡呆的可能性。根據(jù)修訂后的新標(biāo)準(zhǔn)，過去診斷為MCI或aMCI的患者，如果有生物學(xué)標(biāo)志物表明其腦內(nèi)已有AD的病理學(xué)改變，就不再被認(rèn)為是具有發(fā)展為AD的危險或可能性，而是已經(jīng)患有AD，雖然目前屬于癡呆前階段，但是遲早會進展到癡呆程度。換言之，有了認(rèn)知功能損害的臨床癥狀和 AD病理改變的生物學(xué)證據(jù)就可以診斷為 AD，不管其認(rèn)知功能損害是否達到了癡呆標(biāo)準(zhǔn)。

3 AD源性MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容

新診斷指南中對AD導(dǎo)致的MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有兩部分：一部分是便于臨床應(yīng)用的MCI臨床核心診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括（1）認(rèn)知功能下降：患者、知情者報告或醫(yī)生判斷的認(rèn)知損害（從病史或通過觀察證實認(rèn)知功能較以往減退）；（2）有一個或多個領(lǐng)域認(rèn)知功能損害的客觀證據(jù)，典型的有記憶障礙（正規(guī)的或床邊的測驗，對多項認(rèn)知功能水平進行評估）；（3）具有獨立功能活動能力；（4） 沒有癡呆。這與Petersen的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)基本相同，強調(diào)的是臨床表現(xiàn)。另一部分是聯(lián)合應(yīng)用AD生物學(xué)標(biāo)志物的研究標(biāo)準(zhǔn)，包括（1）Aβ沉積的生物學(xué)標(biāo)志物：腦脊液 A?42、PET淀粉樣斑塊成像；（2）神經(jīng)元損傷的生物學(xué)標(biāo)志物：腦脊液 tau/p-tau、通過體積測量或目測分級發(fā)現(xiàn)有海馬體積或內(nèi)顳葉萎縮、腦萎縮的速度、FDG-PET成像、 SPECT灌注成像，以及尚未確認(rèn)的標(biāo)志物：fMRI激活、靜息態(tài)BOLD功能連接、MRI灌注成像、MRS、DTI、基于體素的多變量分析；（3）其他相關(guān)的生物化學(xué)改變：炎性標(biāo)志物（細(xì)胞因子）、氧化應(yīng)激（異構(gòu)前列腺素）、細(xì)胞死亡時突觸損傷及神經(jīng)變性的其他標(biāo)志物。這一部分注重的是那些被認(rèn)為能夠反映AD病理學(xué)特點的生物學(xué)標(biāo)志物。

4 生物學(xué)標(biāo)志物在AD早期診斷中至關(guān)重要

在AD緩慢進展、逐步加重的、連續(xù)的病程中，很難找到一個準(zhǔn)確的界點或標(biāo)識將MCI與癡呆二個階段截然分開。在臨床上做出AD源性MCI的精確診斷，除了有未達到癡呆程度的認(rèn)知功能損害之外，還需要有被以往的研究證實的、能夠代表 AD病理變化本質(zhì)的、反映疾病變化過程的以及早期能被檢測到的生物學(xué)標(biāo)志物。根據(jù)目前大多數(shù)學(xué)者的觀點，淀粉樣蛋白沉積被認(rèn)為是AD一系列病理變化的核心，尋找能夠反映淀粉樣蛋白沉積及由此引起的下游變化的標(biāo)志物成為研究者們關(guān)注的焦點。近年來新技術(shù)的應(yīng)用，能夠使一些AD生物學(xué)標(biāo)志物的檢測可視化及量化，如能夠標(biāo)記淀粉樣蛋白斑塊的PiB（Pittsburgh Compound B)，這些標(biāo)志物對AD早期診斷具有一定的參考價值，但準(zhǔn)確性還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。除了受試者的差異及研究納入與排除標(biāo)準(zhǔn)不同等因素影響之外，其中最主要的原因來源于實驗方法學(xué)的差異，如標(biāo)本的處理、測試方法的選擇、結(jié)果的解釋、正常值的確定等多方面的不同導(dǎo)致了實驗室內(nèi)及不同實驗室之間的變異。統(tǒng)一方法學(xué)，提高生物學(xué)標(biāo)志物在AD早期診斷中的敏感性、特異性及預(yù)測價值，已成為AD研究領(lǐng)域迫切需要解決的問題，這也是2011年在巴黎召開的AAIC會議上的熱門話題。

隨著對AD疾病的認(rèn)識不斷深入，以往MCI的概念在發(fā)生變化。具有發(fā)展為AD危險因素的MCI不等同于已患AD但尚處于癡呆前期的MCI。對AD源性MCI患者的識別，目前還不能通過某個實驗室檢測指標(biāo)來診斷，需要臨床醫(yī)生的綜合判斷。

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