任　璐　賀志雄　姜芹先

(1.陜西師范大學(xué) 體育學(xué)院，陜西 西安　710062；2.長(zhǎng)治學(xué)院 體育系，山西 長(zhǎng)治　046000)

1997年Fleury發(fā)現(xiàn)了線粒體內(nèi)膜載體家族一種新的蛋白—解耦聯(lián)蛋白2(UCP2)[1]。線粒體是維持細(xì)胞生存的重要細(xì)胞器，起著能量代謝和儲(chǔ)存的作用，UCP2可通過線粒體氧耗抑制ATP生成和ROS的產(chǎn)生。此外，在急性腦損傷和抑制caspase3活化方面，UCP2是一種起重要作用的神經(jīng)保護(hù)蛋白[2]。本文擬對(duì)UCP2的生物學(xué)特征和作用及其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)追蹤和梳理，并對(duì)它們?cè)隗w育科學(xué)中的應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1　UCP2的生物學(xué)特征

1.1　UCP2的分子結(jié)構(gòu)

研究證明，UCP2只存于在線粒體中，人UCP2在GenBank 的登錄號(hào)為U94592，其基因位于人的11號(hào)染色體上，有6個(gè)能用于編碼的外顯子；UCP2蛋白包括309個(gè)氨基酸殘基，分子量為33218道爾頓[3]。UCP2與UCP1和UCP3的同源性較高，分別為59%和73%。

1.2　UCP2在腦的分布

UCP2 mRNA在腦內(nèi)表達(dá)較高，并且分布非常廣泛。研究表明，在小鼠腦干、邊緣系統(tǒng)、脈絡(luò)叢以及調(diào)節(jié)能量平衡的下丘腦都有表達(dá)，尤其是在小鼠的下丘腦(視交叉上核、室旁核、背正中核、腹內(nèi)側(cè)和弓狀核)表達(dá)較多[4]。此外，UCP2 mRNA在小鼠小腦和大鼠海馬表達(dá)較多[5]，提示UCP2在不同種屬的腦內(nèi)分布具有差異性。

2　腦組織UCP2的生物學(xué)作用

2.1　限制ROS的產(chǎn)生

UCP2具有減少ROS產(chǎn)生的作用。與基因敲除UCP2的小鼠相比，過表達(dá)的UCP2小鼠顯著降低了腦組織ROS的產(chǎn)生[6]。ROS產(chǎn)生于呼吸鏈，ΔμH+升高發(fā)生在線粒體呼吸的第四階段(當(dāng)ATP水平較高，而ADP水平較低)，當(dāng)線粒體內(nèi)膜電位升高時(shí), UCP2可降低過度升高的ΔμH+，從而減少ROS的過量產(chǎn)生[7,8]。 UCP2是以負(fù)反饋回路的方式限制了線粒體過氧化物的產(chǎn)生(圖2)。

圖1　人UCP2的基因結(jié)構(gòu)示意圖[3]

圖2　過氧化物激活UCP2一負(fù)調(diào)控回路

2.2　ATP的生成

正常情況下，UCP2能夠通過介導(dǎo)線粒體的質(zhì)子漏，消散質(zhì)子電化學(xué)梯度(ΔμH+)，驅(qū)動(dòng)ATP合酶通路，減少ATP的合成。但神經(jīng)元解偶聯(lián)可使ATP的總量升高。研究發(fā)現(xiàn)，在海馬內(nèi)的UCP2解偶聯(lián)效應(yīng)并沒導(dǎo)致ATP下降，這是因?yàn)殡m然UCP2降低了神經(jīng)元單個(gè)線粒體ATP的合成量，但卻能刺激線粒體的增殖，從而使ATP的總量升高[9]。

2.3　突觸遞質(zhì)的傳遞和可塑性

UCP2可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸遞質(zhì)的傳遞和可塑性。神經(jīng)元的突起包括樹突和軸突兩種，軸突末梢存在大量的線粒體，能保持突觸所在微環(huán)境的內(nèi)穩(wěn)態(tài)同時(shí)還能為神經(jīng)遞質(zhì)傳遞提供能量。當(dāng)外界條件發(fā)生變化時(shí)，突觸的功能會(huì)隨著UCP的表達(dá)改變而改變[10,11,12]。當(dāng)UCP2表達(dá)升高時(shí)，線粒體可產(chǎn)出一部分熱量，為突觸提供適當(dāng)?shù)臏囟?，有利于神?jīng)遞質(zhì)的傳遞[5]。線粒體在突觸后的分布很重要，UCP2可以通過影響線粒體參與的突觸調(diào)節(jié)作用機(jī)制仍不清楚，還有待進(jìn)一步研究。

3　腦組織UCP2在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展

3.1　帕金森癥

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)以中腦致密層黑質(zhì)多巴胺細(xì)胞丟失為主要特征。在由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型上，腹側(cè)被蓋黑質(zhì)區(qū)過表達(dá)的UCP2增加線粒體解偶聯(lián)，而敲除的UCP2減少了域解偶聯(lián)；；缺乏UCP2增加了黑質(zhì)多巴胺對(duì)MPTP的 敏感性，而UCP2過表達(dá)降低了MPTP誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺細(xì)胞丟失[6]。此外，在帕金森病的動(dòng)物模型上，控制飲食可能通過激活UCP2和降低ROS起神經(jīng)保護(hù)作用[13]。推測(cè)UCP2在正常黑質(zhì)的多巴胺細(xì)胞代謝中的關(guān)鍵作用，并為帕金森癥的預(yù)防和治療提供了新的治療靶點(diǎn)。

3.2　癲癇

目前，關(guān)于癲癇與UCP2的研究較少。有研究表明，癲癇的發(fā)作與UCP2解偶聯(lián)作用密切相關(guān)，Diano等用人UCP2轉(zhuǎn)染的小鼠，海人酸誘導(dǎo)癲癇發(fā)作前使海馬區(qū)的UCP2表達(dá)增加，降低了細(xì)胞死亡。因?yàn)閁CP2增加了線粒體數(shù)目和ATP水平，同時(shí)減少自由基誘導(dǎo)的損傷[14]。推測(cè)UCP2對(duì)癲癇具有神經(jīng)保護(hù)的作用。

3.3　腦缺血和外傷性腦損傷

大腦的脂類含量較高，而抗氧化劑較少，在腦缺血再灌注和急性腦損傷更容易受到ROS的損害[15]。研究證實(shí)，在小鼠局部大腦缺血模型中，UCP2具有重要的神經(jīng)保護(hù)作用[16]。Olsson等發(fā)現(xiàn)，全腦缺血后，與正常小鼠相比，過表達(dá)UCP2小鼠的丘腦腹后內(nèi)側(cè)核和腹后外側(cè)核損傷較輕[17]。解偶聯(lián)蛋白活性的升高能夠減輕興奮性中毒誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生和細(xì)胞死亡，而UCP的水平下降增加神經(jīng)損傷的敏感性。研究證實(shí)，紋狀體被喹啉酸(QA)破壞后，二硝基苯酚(DNP)——一種線粒體解偶聯(lián)物質(zhì)，可以降低線粒體膜電位，阻止神經(jīng)細(xì)胞的興奮性死亡，對(duì)神經(jīng)保護(hù)具有作用[18]。因此，推測(cè)UCP2可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。

3.4　阿爾茨海默病

阿爾茨海默病影響世界工業(yè)化國(guó)家大約2%的人口，這種危險(xiǎn)對(duì)70歲以上老人呈顯著上升趨勢(shì)。其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前還沒有證據(jù)表明UCP2與老年性癡呆的發(fā)病機(jī)制有直接的聯(lián)系。但是大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)氧化損傷是阿爾茨海默病的發(fā)病過程。腦內(nèi)神經(jīng)元的谷胱甘肽含量較低，不飽和脂肪酸較多，極易受到自由基的攻擊，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、DNA以及RNA 損傷。研究發(fā)現(xiàn)，突變APP轉(zhuǎn)基因小鼠，MnSOD的缺乏導(dǎo)致腦內(nèi)Aβ顯著升高和淀粉樣斑塊沉積[19]。UCP2有重要的神經(jīng)保護(hù)作用，可以抑制自由基的產(chǎn)生，對(duì)于預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)病具有重要意義。

3.5　衰老

1956年Denham harman提出衰老的自由基理論，這個(gè)理論認(rèn)為生物體內(nèi)具有一整套產(chǎn)生和清除自由基的平衡體系，機(jī)體隨著年齡增長(zhǎng)的退行性變化，是由于受到內(nèi)外環(huán)境的影響以及機(jī)體抗氧化酶的活性不斷下降使體內(nèi)自由基積累過多的結(jié)果。將人UCP2/UCP3在小鼠[20]和成年果蠅[21]神經(jīng)元中定向表達(dá)后，氧化應(yīng)激降低，發(fā)現(xiàn)兩者壽命延長(zhǎng)，提示神經(jīng)元UCP2能降低與衰老相關(guān)的氧化應(yīng)激。因此，利用UCP2減少ROS生成的能力可能成為延緩衰老提供思路。

4　腦組織UCP2在體育科學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用

4.1　腦組織UCP2與腦疾病的體育康復(fù)

衰老、阿爾茨海默病、腦缺血和外傷性腦損傷、帕金森病與ROS的產(chǎn)生密切相關(guān)。大量研究表明，ROS生成過量是神經(jīng)退行性疾病各種發(fā)病機(jī)理的“交匯點(diǎn)”。Dietrich等[22]表明：隨意的鍛煉影響神經(jīng)元的形態(tài)和功能，以及神經(jīng)膠質(zhì)的形態(tài)和功能。海馬形成是由運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的突觸可塑性的一個(gè)主要方面。小鼠運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的UCP2基因表達(dá)增加，4周的隨意運(yùn)動(dòng)可以使未敲除UCP2基因小鼠腦部CA1和DG區(qū)神經(jīng)元線粒體的數(shù)目分別增加了67%和99%。運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)腦的氧化還原是非常重要的，適宜的體育鍛煉可以清除腦內(nèi)過多的自由基，增加抵抗氧化應(yīng)激的能力[23]。合理的體育鍛煉增加腦組織UCP2的表達(dá)，線粒體數(shù)目的增多，降低ROS的產(chǎn)生，通過對(duì)神經(jīng)元UCP2潛在的神經(jīng)保護(hù)作用的深入研究，并有可能為阿爾茨海默病、帕金森病、對(duì)腦缺血和外傷性腦損傷的治療提供新的靶點(diǎn)，對(duì)延緩衰老，防止腦疾病的具有重要的意義。

4.2　不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)腦組織UCP2影響的研究

不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)會(huì)對(duì)人的多個(gè)器官和組織造成不同的影響。目前關(guān)于不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)腦組織不同部位UCP2的影響報(bào)道較為少見。由于腦組織的代謝率很高，對(duì)缺氧較為敏感，人的腦能量消耗占人體總能量消耗的20%。有研究表明：腦能量大約90%主要是維持神經(jīng)的靜息和動(dòng)作電位[24]，整個(gè)神經(jīng)活動(dòng)輕微的增加會(huì)使腦的能量消耗大大增加，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和力竭運(yùn)動(dòng)容易導(dǎo)致腦部缺氧，目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)性疲勞狀態(tài)下腦組織不同部位UCP2的變化還未見報(bào)道。合理的體育鍛煉可以增加腦組織UCP2的含量，那么間歇、 持續(xù)有氧運(yùn)動(dòng)是否影響腦組織UCP2的表達(dá)，參與了上述老年病癥的防治，哪一個(gè)效果更優(yōu)？目前，還未見報(bào)道。 因此，研究不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)與腦組織不同部位UCP2的變化，隨著體育科學(xué)的研究深入，有助于揭示運(yùn)動(dòng)性中樞疲勞的可能機(jī)制，能為一些腦疾病的康復(fù)提供合理的依據(jù)。

4.3　高原低氧訓(xùn)練對(duì)腦組織UCP2影響的研究

在現(xiàn)代競(jìng)技體育中，高原訓(xùn)練已成為運(yùn)動(dòng)員取得優(yōu)異成績(jī)的重要訓(xùn)練方式[25]。高原環(huán)境空氣稀薄，氧分壓低，導(dǎo)致機(jī)體缺氧，如果在運(yùn)動(dòng)應(yīng)激條件下，機(jī)體的缺氧程度會(huì)明顯加劇。腦組織以有氧代謝為主，線粒體是細(xì)胞能量工廠，機(jī)體90%的能量來自線粒體對(duì)氧的利用而產(chǎn)生[26]。目前，高原低氧訓(xùn)練對(duì)腦組織UCP2的影響報(bào)道較為少見，因此研究高原低氧訓(xùn)練對(duì)腦組織中氧的利用—線粒體—UCP2表達(dá)之間的關(guān)系，以及由此引起的線粒體質(zhì)子漏和氧化磷酸化功能改變，以探討UCP2及其所介導(dǎo)的質(zhì)子漏在缺氧時(shí)腦能量代謝障礙中的作用，為提高低氧運(yùn)動(dòng)時(shí)腦組織組織氧的利用效率和能量生成提供理論依據(jù)。

5　結(jié)論

UCP2在腦組織中分布廣泛，UCP2可以限制活性氧的產(chǎn)生、刺激線粒體的生成并提高ATP的合成、參與突觸遞質(zhì)的傳遞和調(diào)解突觸的可塑性，UCP2與癲癇、帕金森癥、腦缺血和外傷性腦損傷、阿爾茨海默病等發(fā)病機(jī)制及衰老密切相關(guān)。進(jìn)一步開展腦組織UCP2與腦疾病的體育康復(fù)、不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)腦組織UCP2影響、高原低氧訓(xùn)練對(duì)腦組織UCP2影響等研究，具有重要的基礎(chǔ)研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景，為諸多腦疾病的防治、衰老、運(yùn)動(dòng)性疲勞、高原低氧訓(xùn)練的研究提供理論依據(jù)。

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