黃成兵 陳桂兵 李 堅(jiān)

難治性抑郁癥患者血清胰島素和神經(jīng)內(nèi)分泌激素的對照研究

黃成兵 陳桂兵 李 堅(jiān)

目的研究難治性抑郁癥患者治療前后血清胰島素和神經(jīng)內(nèi)分泌激素變化。方法難治性抑郁癥患者(TRD組)、非難治性抑郁癥患者(NTRD組)、健康者(正常對照組)各60例為研究對象，使用HAMD量表評估患者的臨床癥狀，檢測患者血清胰島素、皮質(zhì)醇(CORT)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、甲狀腺素(T4)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素刺激激素(TSH)等神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平，并進(jìn)行治療前后各組上述指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果TRD組血清胰島素、CORT、ACTH、T3、FT3、T4、FT4、TSH 與正常對照組存在顯著差異，血清胰島素、CORT、ACTH、FT4與 NTRD 組存在顯著差異;NTRD 組血清 CORT、ACTH、T3、FT3、T4、FT4、TSH 等與正常對照組存在顯著差異(P ＜0.05);治療后，TRD組胰島素、CORT、ACTH、FT3、FT4、TSH與對照組存在顯著差異，而NTRD組CORT與對照組存在顯著差異(P＜0.05)。結(jié)論TRD患者HPA軸功能亢進(jìn)、HPT軸功能低下等較NTRD患者更為嚴(yán)重，藥物治療后仍存在顯著差異。

抑郁癥 胰島素 神經(jīng)內(nèi)分泌

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)內(nèi)分泌功能的改變密切相關(guān)。早在上世紀(jì)80年代，抑郁癥患者下丘腦－垂體－腎上腺軸(HPA軸)和下丘腦－垂體－甲狀腺軸(HPT軸)的功能異常即受到關(guān)注［1］，并有研究發(fā)現(xiàn)與非難治性抑郁癥(non－treatment－resistant depression，NTRD)患者相比，難治性抑郁癥(treatment－resistant depression，TRD)患者的HPA和HPT軸的損害更嚴(yán)重［2］。近年來隨著胰島素受體在腦內(nèi)的廣泛區(qū)域被發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者神經(jīng)內(nèi)分泌功能的改變再度受到人們的重視。本文則對抑郁癥患者和健康人群中血清胰島素和神經(jīng)內(nèi)分泌激素進(jìn)行了相關(guān)分析，并觀察其在難治性抑郁癥患者中的變化，現(xiàn)報(bào)道于后。

1 對象和方法

1.1 對象 為淮安市第三人民醫(yī)院2008年6月～2010年5月期間門診及住院的抑郁癥患者。經(jīng)淮安市三院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，參加者(或患者親屬)均簽署書面知情同意書。入組標(biāo)準(zhǔn):TRD組共60例，其中男女各30例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～55歲(育齡女性患者須采用有效的避孕措施);②符合CCMD－3和DSM－IV抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，且已足量、足療程使用過兩種或兩種以上不同種類抗抑郁藥物，目前仍符合抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn);③HAMD17項(xiàng)評分≥18分。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重軀體疾病者;②即往曾發(fā)生躁狂發(fā)作者;③入組前1個(gè)月內(nèi)接受過非選擇性單胺氧化酶抑郁劑(MAOI)治療者;④入組前2個(gè)月內(nèi)接受過長效精神阻滯劑治療者;⑤入組前3個(gè)月內(nèi)接受過甲狀腺素治療者;⑥正在接受激素類藥物治療者;⑦孕婦或哺乳期婦女;⑧未采用有效避孕措施的育齡婦女。NTRD組男女各30例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～55歲(育齡女性患者須采用有效的的避孕措施);②符合CCMD－3和DSM－4抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，未經(jīng)抗抑郁藥物治療或曾經(jīng)使用過一種抗抑郁藥治療有效，目前仍符合抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn);③HAMD17項(xiàng)評分≥18分。排除標(biāo)準(zhǔn)同TRD組;對照組:入組年齡、性別、教育程度等與患者組相匹配的男女健康者各30例為正常對照組。

1.2 方法 本研究為前瞻性病例對照研究。臨床評定工具:①CCMD－3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第三版);②《診斷與統(tǒng)計(jì)手冊:精神障礙》(第四版)(DSM－IV);③HAMD17項(xiàng)抑郁量表評估抑郁癥狀。神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)檢測:晨8:00空腹采集靜脈血。胰島素檢測應(yīng)用胰島素放免疫試劑盒;皮質(zhì)醇(CORT)和甲狀腺功能檢測使用羅氏E170試劑盒，進(jìn)行電化學(xué)發(fā)光分析;CORT正常值:147.3～609.3nmol/L;三碘甲狀腺原氨酸(T3)正常值:1.3 ～3.1nmol/L;游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)正常值:3.6～7.5pmol/L;甲狀腺素(T4)正常值:62～164nmol/L;游離甲狀腺素(FT4)正常值;12.0 ～22.0pmol/L;促甲狀腺激素刺激激素(TSH)正常值:0.27～4.2mU/L。促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)檢測使用France CIS biointernational試劑盒，進(jìn)行酶聯(lián)免疫吸附測定。正常值:12～78ng/L。

統(tǒng)計(jì)處理和分析:所有數(shù)據(jù)均輸入SPSS17.0軟件包建庫。兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三組間組間比較采用單因素方差分析，構(gòu)成比比較采用χ2檢驗(yàn)，治療前后自身比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，α =0.05。

2 結(jié) 果

2.1 三組人口學(xué)資料和臨床癥狀的比較(見表1)。

由表1顯示，三組在年齡、性別和文化程度上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);TRD組和NTRD組患者HAMD總分及因子分顯著高于對照組(P＜0.05);TRD組的阻滯、認(rèn)知障礙因子分顯著高于NTRD組(P＜0.05)，HAMD17項(xiàng)總分及其它因子分未見明顯差異(P＞0.05)。

表1 三組人口學(xué)資料和臨床癥狀的比較

2.2 基線時(shí)三組間神經(jīng)內(nèi)分泌激素檢測結(jié)果比較(見表2)。

表2 基線時(shí)三組間神經(jīng)內(nèi)分泌激素檢測結(jié)果比較

由表2顯示，TRD組血清胰島素、CORT、ACTH、T3、FT3、T4、FT4、TSH 均與正常對照組存在顯著差異，血清胰島素、CORT、ACTH、FT4與NTRD組存在顯著差異;NTRD組血清 CORT、ACTH、T3、FT3、T4、FT4、TSH 等與正常對照組存在顯著差異。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 治療后三組間神經(jīng)內(nèi)分泌激素檢測結(jié)果比較(見表3)。

表3 治療后三組間神經(jīng)內(nèi)分泌激素檢測結(jié)果比較

由表3顯示，治療后TRD組血清胰島素、CORT、ACTH、FT3、FT4、TSH 均與正常對照組存在顯著差異，血清胰島素、ACTH、FT3、FT4與 NTRD組存在顯著差異;NTRD組CORT與正常對照組存在顯著差異。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)基線時(shí)TRD組血清胰島素、CORT、ACTH、T3、FT3、T4、FT4、TSH 均與正常對照組存在顯著差異，血清胰島素、CORT、ACTH、FT4與NTRD組存在顯著差異;NTRD組血清CORT、ACTH、T3、FT3、T4、FT4、TSH 等與正常對照組存在顯著差異。經(jīng)治療后，TRD組胰島素、CORT、ACTH、FT3、FT4、TSH 與對照組存在顯著差異，而NTRD組僅CORT與對照組存在顯著差異。

胰島素是人體的重要激素，不僅調(diào)節(jié)能量代謝，還影響細(xì)胞的生長增殖和凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)有抑郁情緒的非糖尿病患者易出現(xiàn)糖耐量降低、胰島素分泌增加和對胰島素的敏感性降低［3］。國內(nèi)王少真等則認(rèn)為抑郁癥患者的胰島素失調(diào)表現(xiàn)為絕對或相對分泌不足，并認(rèn)為外源性胰島素有助于糖尿病患者抑郁情緒的改善［4，5］。本研究結(jié)果表明，TRD組治療前后血清胰島素均水平顯著低于對照組，而NTRD組患者血清胰島素水平和正常對照組無顯著性差異。說明NTRD組患者僅表現(xiàn)胰島素分泌表現(xiàn)相對不足，而TRD組患者胰島素分泌絕對不足，呈失代償表現(xiàn)。

HPA軸失調(diào)是抑郁癥的重要標(biāo)志，有研究發(fā)現(xiàn)［6］抑郁癥組血漿基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平明顯高于正常對照組。對于糖皮質(zhì)激素的動物實(shí)驗(yàn)研究更是發(fā)現(xiàn)原發(fā)性前腦糖皮質(zhì)激素受體缺陷可引起類似于人類重性抑郁癥的生理及行為上的癥狀［7］。本研究中基線時(shí)三組間血清CORT、ACTH存在顯著差異;治療后TRD組CORT、ACTH、NTRD組 CORT仍顯著高于對照組。說明抑郁癥患者患者HPA軸功能亢進(jìn)，TRD患者較NTRD患者更為嚴(yán)重，經(jīng)治療后患者HPA軸功能紊亂有一定的改善但不能隨著抑郁癥狀的緩解完全恢復(fù)。

HPT軸與抑郁癥也密切相關(guān)，有作者提出甲狀腺功能是情感性精神障礙發(fā)病及康復(fù)中不可分割的部分，因?yàn)樵谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中，甲狀腺素、膽堿能及及腎上腺素能受體之間是相互作用的;甲狀腺素可易化體內(nèi)去甲腎上腺素能的神經(jīng)傳遞作用，從而影響 β－腎上腺素能受體或5－羥色胺［8］。本研究中基線時(shí)三組間血清 T3、FT3、T4、FT4、TSH存在顯著差異，治療后TRD組FT3、FT4、TSH仍顯著低于對照組。說明抑郁癥患者，尤其是TRD患者，HPT軸明顯功能低下，在抑郁癥狀緩解后也仍可殘留有甲狀腺功能的低下。

綜上所述，TRD患者HPA軸功能亢進(jìn)、HPT軸功能低下等較NTRD患者更為嚴(yán)重，治療后仍存在顯著異常。臨床醫(yī)師應(yīng)對抑郁癥患者進(jìn)行糖脂代謝、甲狀腺功能等隨訪監(jiān)測，以便早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)和治療。

1 Fraser SA，Kroenke K，Callahan CM，et al.Low jield of thyroidstimulating hormone testing in elderly patients with depression［J］.Gen Hosp Psychiatry，2004，26(4):302 ～309.

2 Ehnvalll A，Sjogren M，Zachrisson OC，et al.HPA axis activation determined by the CRH challenge test in patients with few versus multiple episodes of treatment－ refractory depression［J］.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2004，254(6):349.

3 Okamura F，Tashiro A，Utumi A，et al.Insulin resistance in patients with depression and its changes during the clinicalcourse of depression:minimal model analysis［J］.J Metabolism，2000，49(10):1255～1260.

4 王少真，史亞男，徐延光，等.胰島素聯(lián)合心理治療對初診2型糖尿病伴抑郁癥狀患者療效觀察［J］.中國健康心理學(xué)雜志，2009，17(4):471 ～472.

5 吳大方，王家同，李潔，等.胰島素與口服藥物治療對2型糖尿病患者抑郁情緒影響的對比研究［J］.中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2008，17(1):27 ～28.

6 謝志兵，王高華，王惠玲.住院抑郁癥患者空腹血糖及皮質(zhì)醇水平對照性研究［J］.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2009，30(4):515～517.

7 Boyle MP，Brewer JA，F(xiàn)unatsu M，et al.Acquired deficit of forebrain glucocorticoid receptor produces depression－like changes in adrenal axis regulation and behavior［J］.J Proc Natl Acad Sci USA.2005，102(2):473 ～478.

8 符少劍.甲狀腺功能障礙與難治性抑郁癥［J］.國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊，1994，21(1):10～43.

The clinical study of serum insulin and neuroendocrine hormones in patients with treatment－resistant depression.

HUANG Chengbin，CHEN Guibin，LI Jian.The Third People＇s Hospital of Huaian，Anhui，223001，China

ObjectiveTo investigagte the changes of serum insulin and neuroendocrine hormones in patients with treatment－ resistant depression before and after treatment.MethodsSixty patients with treatment－ resistant depression(TRD group)and sixty patients with non－treatment－resistant depression(NTRD group)were enrolled，and another sixty healthy individuals were served as normal controls(control group).The clinical symptoms in patients were evaluated with Hamilton depression scale(HAMD)，and serum insulin，CORT，ACTH，T3，F(xiàn)T3，T4，F(xiàn)T4and TSH were also tested.Then the data from each group were statistically analyzed before and after treatment.ResultsThere were significant differences between TRD group and control group in serum insulin，CORT，ACTH，T3，F(xiàn)T3，T4，F(xiàn)T4and TSH，while serum insulin.CORT，ACTH and FT4were significantly different from those in NTRD group.Serum，CORT，ACTH，T3，F(xiàn)T3，T4，F(xiàn)T4and TSH in NTRD group were significantly different from those in control group(P ＜ 0.05).After treatment，there were significant differences between TRD group and control group in insulin，CORT，ACTH，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4and TSH，while CORT in NTRD group were significantly different from that in control group(P ＜0.05).ConclusionComparted to the NTRD group，HPA axis hyperthyroidism and HPT axis hypofunction in patients are more serious in TRD group，and they are still obviously anomalous after pharmacotherapy.

Depression Insulin Neuroendocrine

223001 安徽省淮安市第三人民醫(yī)院

R749.4

A

1007-3256(2012)04-0193-04

(收稿:2012－06－27)