樊 靖 張湘生 劉 儻 凌 林 陳 濤 唐仲文

大劑量規(guī)律化療是提高惡性骨腫瘤綜合療效的重要手段已被廣泛接受,對(duì)改善惡性骨腫瘤患者的生存和預(yù)后起到了很大作用。雖然化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，但是對(duì)正常人體細(xì)胞也有損害，因此會(huì)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，嚴(yán)重的骨髓抑制可伴有多種癥狀，如不及時(shí)有效處理，會(huì)危及患者生命。有文獻(xiàn)報(bào)道，骨肉瘤大劑量甲氨蝶呤(MTX)化療的致死率接近6%[1]。我科通過(guò)總結(jié)觀察臨床上惡性骨腫瘤病例在大劑量化療中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，研究成分輸血治療的經(jīng)驗(yàn)，尋求最佳治療時(shí)機(jī)和方式，為臨床化療中搶救患者生命提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2004年1月至2010年11月，我科13例惡性骨腫瘤患者大劑量化療中出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)、高熱伴DIC傾向。其中男性7例，女性6例，年齡9～35歲(平均17.6歲)，病程1個(gè)月到2年。腫瘤部位：股骨7例，脛骨3例，肱骨1例，骨盆及其他軀干2例。新輔助化療+截肢術(shù)+術(shù)后化療2例，新輔助化療+關(guān)節(jié)置換術(shù)+術(shù)后化療11例，化療前均行心、肺功能、腎功能和血常規(guī)檢查，均在正常范圍內(nèi)。1例患者化療前肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高，HBsAg(+),化療中給予賀普丁抗肝炎治療?；颊呔ㄆ诮邮艽髣┝炕?，出現(xiàn)了多種并發(fā)癥，因嚴(yán)重并發(fā)癥死亡2例。

1.2 化療方案

化療方案有3個(gè)，第一個(gè)為甲氨喋呤(MTX)+長(zhǎng)春新堿(VCR)，第二個(gè)為順鉑(DDP)+吡柔比星(THP-ADM)，第三個(gè)為異環(huán)磷酰胺(IFO)。經(jīng)病理檢查確診后，對(duì)患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查結(jié)果進(jìn)行分析，確認(rèn)無(wú)化療禁忌癥后即開(kāi)始第一輪化療，連續(xù)應(yīng)用3個(gè)方案化療，化療期間監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，待恢復(fù)至基本正常時(shí)再采用下一個(gè)方案化療?；熤兴幬镉昧繃?yán)格按體表面積計(jì)算，并按照WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)記錄所有病例化療中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

本組患者均出現(xiàn)高熱并出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)，多種并發(fā)癥共存，處于病危狀態(tài)?；颊甙l(fā)熱平均持續(xù)3天。13例患者中，9例在MTX+VCR治療過(guò)程中、4例在DDP+THP-ADM治療過(guò)程中出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)。

13例病?；颊呋?～2天后血象升高，統(tǒng)計(jì)病例中白細(xì)胞水平最高達(dá)23×109/L。化療3～5天后血象開(kāi)始呈下降趨勢(shì)，第7天達(dá)最低值(表1)。13例患者血小板水平均下降，其中10號(hào)患者降至65×109/L,無(wú)明顯DIC傾向；余患者血小板值均低于50×109/L,并發(fā)生DIC傾向，出現(xiàn)鼻衄、牙齦出血、皮膚出血點(diǎn)。其中1例患者鞏膜出現(xiàn)出血點(diǎn)，無(wú)胃腸道出血及腦出血病例。血紅蛋白、紅細(xì)胞水平也同時(shí)下降，患者出現(xiàn)貧血癥狀。4例患者發(fā)生呼吸道感染，其中1例肺部發(fā)生真菌感染。

當(dāng)白細(xì)胞值低于1.0×109/L，甚至更低(<0.5×109/L或目前血常規(guī)檢查測(cè)不到)時(shí)，患者均出現(xiàn)持續(xù)性高熱，均為不規(guī)則發(fā)熱，持續(xù)時(shí)間平均為3天。

表1 13例患者化療8天內(nèi)白細(xì)胞水平(×109/L)

注：1～9號(hào)病例應(yīng)用MTX+VCR治療；10～13號(hào)病例應(yīng)用DDP+THP-ADM治療

13例出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)的患者，化療第3天白細(xì)胞<3.0×109/L時(shí)，應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，1～9號(hào)、11～13號(hào)患者效果不佳，白細(xì)胞水平繼續(xù)下降。當(dāng)患者白細(xì)胞值降至0.5×109/L并繼續(xù)下降、血小板<20×109/L時(shí)，體溫高于39℃并伴隨DIC傾向，物理及藥物降溫均無(wú)效，對(duì)1～7號(hào)、11～13號(hào)患者立即輸入濃縮紅細(xì)胞2U，24 h內(nèi)體溫降至正常。其中4號(hào)、7號(hào)患者因并發(fā)呼吸道感染，體溫再次上升。連續(xù)3天給予輸注濃縮紅細(xì)胞(2U/天)，白細(xì)胞才開(kāi)始回升。1～7號(hào)、11～13號(hào)患者給予預(yù)防性輸注血小板，未出現(xiàn)重要器官出血。

10號(hào)患者白細(xì)胞降至0.4×109/L時(shí)，繼續(xù)應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，第2天白細(xì)胞開(kāi)始上升，經(jīng)物理及藥物降溫，體溫降至正常，無(wú)出血傾向，未予輸血治療。

4、7號(hào)患者出現(xiàn)呼吸道感染，給予對(duì)癥治療同時(shí)保護(hù)性隔離患者，病房消毒；并通過(guò)細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)，選擇敏感抗生素，感染得以控制；其中7號(hào)患者肺部真菌感染，經(jīng)抗真菌治療后好轉(zhuǎn)。

8、9號(hào)患者白細(xì)胞水平降至0.5×109/L以下時(shí)，給予加大重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療，但未給予成分輸血治療，患者持續(xù)高熱(39℃)且肺部出現(xiàn)嚴(yán)重感染，最后死于全身多器官衰竭。

3 討論

近幾年隨著大劑量化療、放療和干細(xì)胞移植技術(shù)在腫瘤患者中的推廣應(yīng)用,惡性骨腫瘤患者5年生存率從20%提高到了60%[2]?；熕幬飳?duì)骨髓的抑制作用較強(qiáng),主要表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少。有文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤化療后白細(xì)胞減少發(fā)生率高,約為50.00%～91.30%[3]。隨著化療藥物劑量的增加，患者骨髓抑制也越嚴(yán)重，尤其是Ⅲ度、Ⅳ度白細(xì)胞減少發(fā)生率很高[4]。伴隨造血系統(tǒng)的損害，尤其是白細(xì)胞<1×109/L時(shí)，患者自身免疫力低下，引發(fā)感染的幾率增高，常發(fā)生危及生命的嚴(yán)重細(xì)菌、真菌或病毒感染[5]。而血小板減少，影響患者的凝血功能，易發(fā)生出血。

對(duì)于白細(xì)胞減少的常規(guī)治療，大量學(xué)者臨床證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和粒/單細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療化療后骨髓抑制，發(fā)揮它們的協(xié)同作用，可以取得不錯(cuò)的效果[6～8]。有文獻(xiàn)報(bào)道，G-CSF對(duì)化療療效及預(yù)后無(wú)明顯影響,故可在發(fā)生粒細(xì)胞缺乏、發(fā)熱、感染時(shí)使用,無(wú)需常規(guī)使用[9]。王偉等研究表明，地榆升白片等中成藥對(duì)于治療骨髓抑制也可以起到很好的效果[10]。但是，有相當(dāng)一部分患者化療過(guò)程中出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制伴高熱，使用上述這些藥物治療無(wú)明顯效果。為了搶救患者生命，我們考慮給予成分輸血治療。

臨床經(jīng)驗(yàn)表明，對(duì)于惡性腫瘤化療中白細(xì)胞減少<0.5×109/L伴高熱不退的患者，給予輸注濃縮紅細(xì)胞對(duì)改善癥狀是十分有效的。但是，是什么原因造成的發(fā)熱、成分輸血為什么能起到降溫與升白細(xì)胞的作用以及有什么危險(xiǎn)性？這是我們需要深刻了解和探討的問(wèn)題。

3.1 化療中引起發(fā)熱的原因

惡性腫瘤化療后并發(fā)骨髓抑制并出現(xiàn)發(fā)熱及感染是很常見(jiàn)的。雖然感染能夠引起發(fā)熱,但有些腫瘤本身也可引起發(fā)熱，骨髓抑制也可能引起發(fā)熱。這直接影響到治療和用藥的選擇。在對(duì)本組13例發(fā)熱的患者，僅有4例患者發(fā)熱被微生物學(xué)或臨床診斷證實(shí)為感染所引起，其余9例患者的發(fā)熱均為不明原因引起的發(fā)熱。朱紅艷等[11]研究的154例化療后發(fā)熱的患者中有57.1%為非感染性發(fā)熱。

化療對(duì)造血系統(tǒng)的損害，常并發(fā)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(febrile neutropenia,FN)。FN不僅易引起嚴(yán)重的感染，降低患者生活質(zhì)量，而且導(dǎo)致此后化療的劑量的減少與降低治療效果。有研究表明[11，12]，化療后粒細(xì)胞缺乏引起的發(fā)熱的發(fā)生率達(dá)到25%～40%，如不及時(shí)處理可能會(huì)引起嚴(yán)重的后果。Choi 等研究報(bào)道[13]，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率是18%，其致死率為4%～21%。本組9例患者的不明原因發(fā)熱均考慮為FN，目前對(duì)于FN的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

3.2 成分輸血治療化療后發(fā)熱的機(jī)制

本組10例患者給予成分輸血能使體溫在24 h內(nèi)降至正常，其機(jī)制可能與成分輸血過(guò)程中產(chǎn)生的免疫抑制有關(guān)。同種輸血過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生免疫抑制，這種免疫抑制作用可能與下列機(jī)制有關(guān):如輸血后單核細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素E2(PGE2)增加,降低靶細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞介素-2(IL-2) 的反應(yīng)，T細(xì)胞亞群的改變,B淋巴細(xì)胞數(shù)明顯減少,HLA2DR(+)細(xì)胞減少,NK細(xì)胞功能亦減退。輸異體血不但抑制NK細(xì)胞和Tc(CD4)細(xì)胞活性,還增長(zhǎng)Ts(CD8+)細(xì)胞活性,誘發(fā)抗獨(dú)特型抗體的產(chǎn)生,降低T細(xì)胞功能等。我們認(rèn)為，成分輸血產(chǎn)生的免疫抑制能降低免疫細(xì)胞的活性，減少致熱細(xì)胞因子的釋放或直接抑制其致熱作用，從而能有效降低體溫。

大量輸濃縮紅細(xì)胞可加快粒細(xì)胞和血小板的恢復(fù)，考慮為多功能干細(xì)胞分化為紅、粒、巨核細(xì)胞之間 有競(jìng)爭(zhēng)，而輸注濃縮紅細(xì)胞減輕了骨髓造紅系細(xì)胞的壓力，從而增加了向粒系分化，使其恢復(fù)速度增加，從而改善患者對(duì)化療的耐受性。

我科對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性使用成分輸血治療化療后頑固性高熱的機(jī)制還未完全明了，尚待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.3 成分輸血量與時(shí)機(jī)

惡性腫瘤患者由于化療導(dǎo)致高熱與重度骨髓抑制，極易并發(fā)感染，這時(shí)成分輸血治療就顯得十分重要。惡性腫瘤患者伴有貧血和相應(yīng)的癥狀是輸注紅細(xì)胞的指征[14]。濃縮紅細(xì)胞輸注是目前輸血的主要形式，紅細(xì)胞較小的容量，可以提高血液的攜氧能力，內(nèi)含的白細(xì)胞血小板乳酸鉀抗凝劑等均比全血少，不良反應(yīng)也比全血少，腫瘤患者輸注更為安全[15]。Grogan等[16]研究表明，惡性腫瘤患者血紅蛋白含量與5年生存率呈正相關(guān)，所以對(duì)貧血的腫瘤患者給予輸注濃縮紅細(xì)胞保證其血紅蛋白接近正常水平是十分有意義的。但是成分輸血對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)是一把雙刃劍。一方面成分輸血可提高化、放療患者的耐受力和療效；另一方面又促使腫瘤轉(zhuǎn)移、增加術(shù)后感染的危險(xiǎn)性[17]。所以，成分輸血時(shí)機(jī)的選擇和輸血量的把握對(duì)臨床工作者來(lái)說(shuō)尤為重要。本次臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，本組中10例患者重度貧血，出現(xiàn)持續(xù)性高熱，物理及藥物降溫未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞小于0.5×109/L甚至更低，呈進(jìn)行性下降趨勢(shì)，單純應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子無(wú)效。我們的經(jīng)驗(yàn)是，此時(shí)立即聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)處理的濃縮紅細(xì)胞及血小板，確實(shí)起到了良好的降溫升白細(xì)胞的效果。

對(duì)于Ⅳ骨髓抑制的患者還應(yīng)根據(jù)具體情況給予血小板的輸注。有研究表明[18]，對(duì)于血小板計(jì)數(shù)<20×109/L的化療患者,可進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注。對(duì)血小板減少合并感染、凝血機(jī)制障礙或是腫瘤侵犯部位明顯出血者,盡管此時(shí)血小板計(jì)數(shù)較高,仍要考慮進(jìn)行預(yù)防性輸注血小板。當(dāng)血小板>50×109/L時(shí)可以停止輸注。魏燕等[19]研究報(bào)道，重組人血小板生成素(rhTPO)可以明顯刺激實(shí)體瘤化療患者血小板的產(chǎn)生和加速恢復(fù)，可以減少甚至無(wú)需輸注血小板，并且不良反應(yīng)輕微。

總之，成分輸血的應(yīng)用在搶救腫瘤化療患者生命時(shí)是不可避免的。因此，對(duì)化療患者進(jìn)行成分輸血治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡輸血的有益作用與輸血風(fēng)險(xiǎn)，盡最大努力降低輸血風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格遵循輸血治療的基本原則，在輸血量的問(wèn)題上以盡量少輸為原則。

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