劉會(huì)娟，周春陽

(川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，川北醫(yī)學(xué)院藥物研究所，四川 南充 637007)

硫化氫和同型半胱氨酸在動(dòng)脈粥樣硬化病變中的研究現(xiàn)狀

劉會(huì)娟，周春陽△

(川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，川北醫(yī)學(xué)院藥物研究所，四川 南充 637007)

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)性病變是目前世界上心血管疾病的發(fā)生率與死亡率高的首位原因，嚴(yán)重危害人們的生命健康安全。動(dòng)脈粥樣硬化主要累及大中動(dòng)脈，是一種慢性復(fù)雜的累進(jìn)型病理過稱。高同型半胱氨酸血癥(Hyperhomocysteinemia，HHcy)是動(dòng)脈粥樣硬化形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，它可以通過轉(zhuǎn)硫基作用等轉(zhuǎn)化成硫化氫，但是其致病機(jī)制尚未完全闡明。近年來，硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)因其在心血管健康和內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)平衡方面的諸多積極性作用而受到重要關(guān)注。新近研究發(fā)現(xiàn)H2S在動(dòng)脈粥樣硬化病變過程中發(fā)揮重要作用。AS的發(fā)生發(fā)展與同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)和H2S存在一定的內(nèi)在聯(lián)系，本文擬對(duì)此方面的研究和認(rèn)識(shí)作一綜述。

同型半胱氨酸;硫化氫;動(dòng)脈粥樣硬化;胱硫醚-β-合成酶;胱硫醚-γ-裂解酶

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)性病變是目前世界上心血管疾病的發(fā)生率與死亡率高的首位原因，嚴(yán)重危害人們的生命健康安全。動(dòng)脈粥樣硬化的特點(diǎn)是受累動(dòng)脈的病變從內(nèi)膜開始，先后有多種病變合并存在，包括局部有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著形成斑塊，并有動(dòng)脈中層的逐漸退變，繼發(fā)性病變尚有斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓形成(稱為粥樣硬化-血栓形成，atherosclerosis-thrombosis)。到目前為止，AS的發(fā)病機(jī)制尚未最后闡明。學(xué)說很多，如脂質(zhì)浸潤學(xué)說、平滑肌突變學(xué)說、炎癥學(xué)說、內(nèi)皮損傷學(xué)說、單核-巨噬細(xì)胞作用學(xué)說等。

大量流行病學(xué)調(diào)查顯示高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)與外周血管、腦血管和冠狀動(dòng)脈疾病存在密切相關(guān)性。H2S是同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)的代謝產(chǎn)物之一，由甲硫氨酸循環(huán)代謝而來。研究發(fā)現(xiàn)硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)在動(dòng)脈粥樣硬化病變過程中發(fā)揮重要作用。本文擬對(duì)在AS的發(fā)生發(fā)展中與Hcy和H2S的內(nèi)在聯(lián)系的研究和認(rèn)識(shí)作一綜述。

1 硫化氫的體內(nèi)合成與同型半胱氨酸代謝

在體內(nèi)，H2S的來源主要通過酶促途徑。三種酶催化H2S的產(chǎn)生:胱硫醚-β-合成酶(cystathionineβ-synthase，CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γlyase，CSE或CGL)和三巰基丙酮酸轉(zhuǎn)硫酶(3-mercaptopyruvate sulphurtransferase，MPS)。在哺乳動(dòng)物中，H2S主要是由體內(nèi)含硫氨基酸如L-半胱氨酸、甲硫氨酸和胱氨酸在兩種5'-磷酸吡多醛依賴性酶即CBS和CSE(CGL)催化下產(chǎn)生的。CBS主要表達(dá)于腦、外周神經(jīng)系統(tǒng)、腎、肝，而CSE除在肝臟以外，主要表達(dá)于心、血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞，是心血管系統(tǒng)中H2S的主要來源。紅細(xì)胞是內(nèi)源性H2S的另一個(gè)來源，紅細(xì)胞內(nèi)源性H2S的產(chǎn)生主要依賴巰基丙酮酸轉(zhuǎn)硫酶(sulphurtransferase，MPST)的作用［1］。H2S的生理濃度因不同的器官而不同，從1 nmol/g組織到100 nmol/g組織。血中H2S濃度約為10～300 μmol/L。在pH 7.4的生理性水溶液中，1/3的H2S以氣體分子存在，2/3被解離為H+和HS－。

除酶促途徑外，體內(nèi)H2S也可來源于非酶促途徑，如:硫元素、含于大蒜中的無機(jī)及有機(jī)多價(jià)硫等［2］。內(nèi)源性H2S的也可來源于腸道菌叢。

Hcy的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)化涉及到一個(gè)重要的物質(zhì)代謝循環(huán)，即蛋氨酸循(methionine cycle)。蛋氨酸是人體必需的含硫氨基酸，須由食物供給。蛋氨酸在體內(nèi)由蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶催化與ATP作用生成S－腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)，SAM在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，將甲基轉(zhuǎn)移至另一物質(zhì)，使其甲基化，自身轉(zhuǎn)變成S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine，SAH)，后者進(jìn)一步脫去腺苷，生成Hcy。Hcy生成后通過轉(zhuǎn)硫基途徑或再甲基化途徑代謝［3］，同型半胱氨酸是蛋氨酸和L-半胱氨酸代謝過程中的一個(gè)中間產(chǎn)物。在正常情況下，CBS可使同型半胱氨酸與絲氨酸縮合為胱硫醚［4］，代謝掉多余的Hcy。體內(nèi)H2S的產(chǎn)生主要由CBS和CSE催化的酶促途徑［5－6］，其底物主要是蛋氨酸循環(huán)中的Hcy以及L-半胱氨酸(圖1)。

CBS和CSE催化產(chǎn)生H2S的多個(gè)反應(yīng)是相同的，但在不同的組織器官或底物濃度，CBS和CSE對(duì)H2S的貢獻(xiàn)率存在差異［7］?？傮w而言，70%主要來源于半胱氨酸的αβ消除，約30%來源于同型半胱氨酸αγ消除，在HHcy情況下，H2S主要來源于Hcy，并與之成比例［5］。Chen等［8］研究發(fā)現(xiàn)，CBS催化生成H2S的主要機(jī)制不是通過半胱氨酸水解產(chǎn)生，而是通過半胱氨酸和Hcy置換反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，這個(gè)途徑產(chǎn)生H2S的量至少是通過半管氨酸水解產(chǎn)生的H2S的50倍。

H2S和Hcy都是含硫氨基酸代謝產(chǎn)物，Hcy作為H2S的底物促進(jìn)后者產(chǎn)生。

2 硫化氫和同型半胱氨酸對(duì)AS的作用

血漿Hcy水平升高可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，是動(dòng)脈粥樣硬化性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。周春陽［9］提出Hcy致AS的可能涉及的因素有:內(nèi)皮功能損害、氧化應(yīng)激反應(yīng)、非對(duì)稱二甲基精氨酸、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、DNA低甲基化對(duì)血管平滑肌的作用、蛋白同型半胱氨酸化。Wang等［10］研究發(fā)現(xiàn)，硫化氫可以縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，延緩AS斑塊的形成，體內(nèi)H2S水平的下降是AS形成的重要原因之一。H2S對(duì)AS的作用機(jī)制包括:H2S對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用、抑制低密度脂蛋白修飾和脂質(zhì)攝取、抑制血管鈣化、抑制平滑肌細(xì)胞增殖等。

2.1 硫化氫對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)

內(nèi)皮細(xì)胞在維持血管壁功能的完整性上起重要作用。一旦內(nèi)皮受損，則失去它的生理作用，并促進(jìn)AS的早期和后期機(jī)制。內(nèi)皮功能障礙包括黏附分子如細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesionmolecule-1，ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesionmolecule-1，VCAM-1)分泌增加、白細(xì)胞黏附、內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)和血漿其它成分的滲透性提高、單核巨噬細(xì)胞向內(nèi)膜遷移等。H2S的內(nèi)皮保護(hù)功能很有可能是通過抗細(xì)胞凋亡、抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥分子的表達(dá)、抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生等發(fā)生作用的。彭湘萍等［11］報(bào)道H2S對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，且保護(hù)作用強(qiáng)弱與劑量有關(guān)，其機(jī)制可能與降低氧自由基抗氧化作用有關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞凋亡嚴(yán)重破壞血管內(nèi)皮的完整性，促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展。根據(jù)Wang等［10］的報(bào)道，H2S可以抑制ICAM-1的表達(dá)與分泌，從而抑制動(dòng)脈粥樣斑塊形成。賀銳等［12］研究報(bào)道H2S很可能是上調(diào)粥樣斑塊內(nèi)的白細(xì)胞介素-10(IL-10)的表達(dá)，以發(fā)揮抑制動(dòng)脈粥樣硬化硬化斑塊的形成的作用。Yang等［13］報(bào)道，H2S能抑制細(xì)胞增生，其功能是通過調(diào)節(jié)ERK和P21使CSE超表達(dá)來發(fā)揮的。

2.2 抑制低密度脂蛋白修飾和脂質(zhì)攝取

低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)是血漿中的一類脂蛋白，一旦修飾后即轉(zhuǎn)為促AS形成的重要物質(zhì)。Jeney等［14］報(bào)道H2S還可抑制氯化血紅素介導(dǎo)LDL發(fā)生的氧化修飾，并抑制OX-LDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激蛋白血紅素加氧酶-1的表達(dá)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受OX-LDL的細(xì)胞毒性。而大量研究報(bào)道過氧化脂質(zhì)是OX-LDL致AS形成的重要成分，由此推測H2S可能通過抑制LDL修飾和清除過氧化脂質(zhì)而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)、保護(hù)細(xì)胞。被修飾的LDL蓄積于內(nèi)膜，進(jìn)而被巨噬細(xì)胞攝取形成泡沫細(xì)胞是AS病變的早期事件之一。

2.3 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖

平滑肌細(xì)胞增殖在血管損傷疾病中是一個(gè)重要事件，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化。Baskar等［15］報(bào)道稱硫化氫抑制大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)因具有非選擇性地促DNA合成和細(xì)胞分裂增殖、刺激AS成纖維細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞增生作用，并促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和粥樣斑塊的發(fā)展，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和破裂出血、形成血栓而越受重視。陳世健等［16］報(bào)道補(bǔ)充外源性H2S可抑制VEGF的表達(dá)，減輕血管損傷程度，提示H2S具有抗大鼠動(dòng)脈粥樣硬化的作用，其機(jī)制可能與其抑制AS大鼠血管VEGF的表達(dá)有關(guān)。

2.4 H2S/CSE途徑

Wu等［17］指出在鈣化大鼠心血管組織中，CSE/H2S通路顯著下調(diào)，血漿、心肌和主動(dòng)脈組織H2S含量減少，CSE活性降低、mRNA表達(dá)減少，而給予NaHS治療后，可顯著抑制鈣化大鼠血壓升高，減少血管鈣超載和45Ca2+沉積，降低ALP活性等。這些結(jié)果提示，CSE/H2S可能參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的調(diào)節(jié)，且其機(jī)制遠(yuǎn)未闡明。Li等［18］報(bào)道，通過上調(diào)主動(dòng)脈H2S/CSE途徑，洋蔥提取物能明顯減少大鼠動(dòng)脈粥樣硬化。

2.5 抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

Tyagi等［19］報(bào)道H2S保護(hù)由HHcy介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)內(nèi)皮的損傷。Chang等［20］研究發(fā)現(xiàn)H2S恢復(fù)CSE酶活性，加速清除由Hcy誘導(dǎo)的在離體線粒體情況下產(chǎn)生H2O2和超氧負(fù)離子。HHcy損害心肌的CSE/H2S系統(tǒng)，H2S保護(hù)心肌不受由Hcy誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。Tang等［21］發(fā)現(xiàn)H2S拮抗Hcy誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性。Yan等［22］報(bào)道應(yīng)用低水平NaHS(30～50μmol/L)可保護(hù)平滑肌細(xì)胞免受Hcy誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和活性氧類(H2O2、ONOO－、O2－)產(chǎn)生，改善細(xì)胞的存活能力。上述實(shí)驗(yàn)提示內(nèi)源性H2S可以抑制由Hcy介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞毒性，細(xì)胞凋亡?？偨Y(jié)見表1。

表1 高同型半胱氨酸與硫化氫的對(duì)抗作用比較

由此看來H2S和Hcy有明顯的對(duì)抗作用。這給我們一個(gè)新的提示含硫氨基酸的內(nèi)源性平衡可能在治療HHcy血癥所致的疾病中是一個(gè)新的方向。

3 關(guān)鍵酶與硫化氫和同型半胱氨酸

雖然HHcy促進(jìn)AS的形成，AS也時(shí)常伴有HHcy血癥;而H2S抑制AS的形成，AS時(shí)常伴有H2S的降低。但是有趣的是，Hcy能夠產(chǎn)生H2S。H2S是L-Hcy和半胱氨酸的代謝產(chǎn)物［23］，70%的H2S產(chǎn)生由CBS和CSE催化。Chiku等［24］報(bào)道，當(dāng)高濃度Hcy時(shí)，起主要作用的是CSE，當(dāng)Hcy濃度達(dá)200 mmol時(shí)，近90%H2S的生成由CSE起作用。CSE主要存在于心血管中，而CBS主要存在于神經(jīng)系統(tǒng)中。在正常情況下，只有一半的Hcy能夠轉(zhuǎn)化成H2S。因此Tyagi等［25］提出一個(gè)可能的方案:如果通過基因治療在血管中能夠表達(dá)CBS，使Hcy轉(zhuǎn)化成H2S，或許可以減少HHcy引起的血管損害作用。

最近研究發(fā)現(xiàn)CSE轉(zhuǎn)錄受到核受體FXR(Farnesoid X Receptor)的調(diào)控，并可能因此而調(diào)節(jié)H2S的代謝。CBS或CSE損害或缺損都可能導(dǎo)致高Hcy血癥或尿癥，并增加包括動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［26］。

Bearden等［27］研究證實(shí)，血液中存在轉(zhuǎn)硫酶CBS和CSE活性，內(nèi)皮細(xì)胞本身和肝臟可向環(huán)境分泌轉(zhuǎn)硫酶，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受Hcy損害時(shí)，通過轉(zhuǎn)硫途徑產(chǎn)生的H2S對(duì)培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞饑餓和缺氧-再給氧損傷，以及氧化-還原應(yīng)激(redox stress)具有保護(hù)作用，并認(rèn)為該轉(zhuǎn)硫途徑產(chǎn)生的H2S可保護(hù)高Hcy所致的損傷。因此，機(jī)體通過轉(zhuǎn)化Hcy為H2S而發(fā)揮保護(hù)作用可以認(rèn)為是機(jī)體對(duì)損傷的一種自身調(diào)節(jié)機(jī)制。

在對(duì)血透病人(慢性腎功能不良病人)的研究［28］中發(fā)現(xiàn):Hcy和半胱氨酸的升高并伴有H2S降低，CSE的表達(dá)也明顯下調(diào)，并認(rèn)為尿毒癥病人編碼產(chǎn)生H2S酶基因的轉(zhuǎn)錄性下調(diào)與其病理綜合征如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化的形成等有關(guān)。

4 討論

根據(jù)酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，在其他因素不變的情況下，在底物濃度較低時(shí)，反應(yīng)速度隨底物濃度的增加而急驟上升，兩者成正比關(guān)系，反應(yīng)呈一級(jí)反應(yīng)。隨著底物濃度的進(jìn)一步增高，反應(yīng)速度不再呈比例加速。反應(yīng)速度增加的幅度逐漸下降。如果繼續(xù)加大底物濃度，反應(yīng)速度將不再增加，表現(xiàn)出零級(jí)反應(yīng)。此時(shí)的酶活性中心已被底物飽和。作為H2S的前體物質(zhì)，當(dāng)體內(nèi)Hcy濃度增高時(shí)，H2S的量應(yīng)該增加，但研究報(bào)道顯示體內(nèi)HHcy血癥常伴有低H2S。迄今為止，其原因未見相關(guān)報(bào)道，筆者認(rèn)為是否與酶活性飽和有關(guān)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。H2S的不同濃度對(duì)細(xì)胞的功能也不明確，依照Baskar等［29］的總結(jié)來看，不同的H2S濃度對(duì)不同組織的正常細(xì)胞有不同的功能，可促進(jìn)增殖也可抑制增殖。高濃度H2S是否對(duì)細(xì)胞有毒性作用，從而反過來抑制H2S產(chǎn)生相關(guān)酶活性，這些都有待進(jìn)一步的研究。H2S水平的變化是否參與HHcy所致AS等病變機(jī)制尚不明確，不同濃度Hcy對(duì)細(xì)胞內(nèi)H2S產(chǎn)生的濃度，對(duì)相關(guān)酶CBS，CSE的活性的影響的研究報(bào)道尚少。相信隨著對(duì)Hcy、H2S和AS關(guān)系及其作用機(jī)制更深入的了解，人們將為AS的預(yù)防和治療提供新的理論依據(jù)和臨床治療靶點(diǎn)。

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Hydrogen sulfide and homocysteine atherosclerotic lesions in the current status

LIU Hui-juan，ZHOU Chun-yang△
(School of Pharmacy，Institute of Materia Medica，North Sichuan Medical College，Nanchong 637007，Sichuan，China)

Atherosclerotic lesions are the primary cardiovascular disease causing the highest rates of mortality resulting in serious harm to people's health and safety of life.Atherosclerosis is a chronic，complex，and progressive pathological process in large and medium sized arteries.Hyperhomocysteinemia has been recognized as an independent risk factor for atherosclerosis，which is converted to hydrogen sulfide(H2S)through the transsulfuration pathway.Controversy still remains though about its pathogenesis.H2S has attracted considerable attention in recent years for many of its positive effects on vascular health and homeostasis.New research found H2S in the atherosclerotic lesions play an important role in the process as happened with Hcy and H2S，which have certain developmental internal relations.This paper reviews the research and understanding of these hydrogen sulfide processes.

Homocysteinemia;Hydrogen sulfide;Atherosclerosis;Cystathionine-β-synthase;Cystathionine-γ-lyase

1005-3697(2012)06-0547-05

R543

A

10.3969/j.issn.1005-3697.2012.06.007

四川省科技廳(05SG1862);四川省教育廳(11ZA193)

2012-10-06

劉會(huì)娟(1986－)，女，陜西寶雞人，碩士研究生，主要從事心血管基礎(chǔ)與臨床藥理學(xué)方面的研究。

△通訊作者:周春陽，E-mail:chunyangzhou@hotmail.com網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間:2012-11-1217∶12

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20121112.1712.017.html