王環(huán)，趙鳳琴

冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射不同劑量替羅非班對老年ST段抬高型心肌梗死患者急診介入術(shù)后近期預(yù)后的影響

王環(huán)，趙鳳琴

目的探討不同劑量血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)中應(yīng)用的安全性和近期預(yù)后。方法入選2011年3月—2012年6月遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院收治的86例老年STEMI患者，根據(jù)PCI冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班的劑量分為大劑量組(n=48)和常規(guī)組(n=38)，觀察兩組患者術(shù)后TIMI血流分級、ST段抬高總和回落百分比、血N－末端腦鈉肽前體(NT－proBNP)水平的變化;住院期間和隨訪1個(gè)月時(shí)的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、主要心血管事件發(fā)生率及出血事件發(fā)生率。結(jié)果大劑量組較常規(guī)組有較高的TIMI3級血流獲得率(81.25%vs.57.89%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018);大劑量組術(shù)后心電圖ST段抬高總和回落百分比＞50%率較常規(guī)組增高(83.33%vs.63.17%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033);大劑量組術(shù)后第7天NT－proBNP水平較常規(guī)組降低〔(994±543)μg/L vs.(1 325±791)μg/L〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024);大劑量組術(shù)后1個(gè)月LVEF較常規(guī)組升高〔(57.8±11.9)%vs.(52.1±11.5)%〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027);大劑量組住院期間和隨訪1個(gè)月時(shí)主要心血管事件發(fā)生率較常規(guī)組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)。結(jié)論大劑量應(yīng)用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班對改善STEMI患者急診PCI術(shù)后血流再灌注及近期臨床預(yù)后具有積極作用，可進(jìn)一步改善心肌微循環(huán)的灌注。

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑;替羅非班;ST段抬高型心肌梗死;血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是臨床上常見的心血管危重癥之一，目前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是治療STEMI的首選方法。國外Bilsel等［1］直接比較了大劑量和常規(guī)劑量血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班在STEMI急診PCI中的作用，結(jié)果顯示大劑量組術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流達(dá)TIMI3級的患者比例顯著高于常規(guī)組，大劑量治療有效地減少了血栓負(fù)荷和微循環(huán)栓塞，降低了心血管事件發(fā)生率，明顯改善了再灌注治療的效果和預(yù)后。但在國內(nèi)STEMI患者行PCI術(shù)中替羅非班合適的用藥劑量以及更為合理的用藥時(shí)機(jī)并無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，相關(guān)報(bào)道較少。本研究對行急診PCI的STEMI患者使用大劑量替羅非班，觀察其臨床近期預(yù)后及安全性，為進(jìn)一步探討替羅非班合適的劑量提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例入選與排除標(biāo)準(zhǔn)入選患者均符合《2009年中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》［2］中急診PCI的適應(yīng)證，同意接受PCI治療。入選年齡50～75歲，性別不限。排除非STEMI，繼發(fā)心臟破裂、心肌穿孔、腱索斷裂、嚴(yán)重肝腎功能不全，有出血性疾病史、腦出血史、血小板減少病史、主動(dòng)脈夾層、溶栓治療史，既往有陳舊性心肌梗死、血壓≥180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者。

1.2 一般資料選擇2011年3月—2012年6月在遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院行PCI治療的STEMI老年患者86例。根據(jù)PCI術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班劑量分為大劑量組和常規(guī)組。患者均簽署知情同意書。

1.3 方法大劑量組應(yīng)用替羅非班(武漢遠(yuǎn)大制藥產(chǎn))20 μg/kg于PCI術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥;常規(guī)組注射10 μg/kg，3 min注射完畢。兩組均以0.15 μg·kg－1·min－1維持靜脈泵入24 h。兩組患者入院后即刻給予口服拜阿司匹林片300 mg、氯吡格雷300 mg，術(shù)后常規(guī)口服拜阿司匹林片100 mg/d;氯吡格雷75 mg/d，低分子肝素鈣4 100 U皮下注射，1次/12 h，使用5～7 d。其他輔助藥物尚包括β－受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。PCI成功標(biāo)準(zhǔn):術(shù)后梗死相關(guān)血管開通，殘余狹窄＜30%;TIMI血流2級以上;無死亡、急診冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)適應(yīng)證、急性腎衰竭、腦卒中等并發(fā)癥。

1.4 監(jiān)測指標(biāo)

1.4.1 冠狀動(dòng)脈血流分級PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流分級采用TIMI血流分級法。

1.4.2 術(shù)后ST段抬高總和回落百分比(sumSTR%)由專人負(fù)責(zé)仔細(xì)測量患者治療前及治療后1 h的18導(dǎo)聯(lián)心電圖。每次復(fù)查需做胸壁定位標(biāo)記，以保證位置固定、測量結(jié)果準(zhǔn)確可信。ST段抬高以T－P段為等電位線，測量J點(diǎn)后20 ms的ST段抬高電壓，單位以mm表示。心電圖sumSTR%以相關(guān)導(dǎo)聯(lián)術(shù)前與術(shù)后1 h心電圖ST段抬高總和(ΣST)差值除以術(shù)前ΣST表示。sumSTR%≥50%為完全性回落，sumSTR%＜50%為不完全性回落。

1.4.3 N－末端腦鈉肽前體(NT－proBNP)水平的動(dòng)態(tài)變化

兩組患者于入院即刻、術(shù)后第7天抽取靜脈血2 ml，采用法國梅里埃Vidas電化學(xué)全自動(dòng)免疫分析儀和相應(yīng)試劑盒，離心分離血清，采用免疫發(fā)光分析法檢測血NT－proBNP水平。

1.4.4 左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)兩組患者均于住院期間及術(shù)后1個(gè)月接受超聲心動(dòng)圖檢查，采用美國GE公司生產(chǎn)的LOGIQ7彩色超聲診斷儀，探頭頻率為3.0 MHz，測定LVEF。1.4.5心血管事件發(fā)生率觀察兩組患者住院期間及術(shù)后1個(gè)月心血管事件發(fā)生率，心血管事件包括心源性死亡、梗死后心絞痛、心力衰竭、心律失常等。

1.4.6 出血事件發(fā)生率及治療觀察兩組患者住院期間及術(shù)后1個(gè)月出血事件發(fā)生率，出血事件包括顱內(nèi)出血、消化道出血及皮下血腫等。輕度出血:與術(shù)前相比，術(shù)后出現(xiàn)血紅蛋白下降30～50 g/L和(或)肉眼血尿、咯血、消化道出血、黑便，停藥并進(jìn)行對癥治療。重度出血:與術(shù)前相比，術(shù)后血紅蛋白下降＞50 g/L和(或)顱內(nèi)出血，停藥，必要時(shí)輸血治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用±s)表示，對符合正態(tài)分布的兩樣本均數(shù)進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示，對符合正態(tài)分布且np≥5與n(1－p)≥5的資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、吸煙率，高血壓、高脂血癥、糖尿病發(fā)生率，心功能Killip分級，植入支架數(shù)，梗死部位，胸痛至球囊擴(kuò)張時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流及sumSTR%比較大劑量組TIMI3級血流獲得率為81.25%(39/48)，sumSTR%＞50%率為83.33%(40/48)，常規(guī)組分別為57.89%(22/38)和63.17%(24/38)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為5.611和4.535，P值分別為0.018和0.033)。

2.3 兩組LVEF及NT－proBNP比較住院期間兩組患者LVEF間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.206);術(shù)后1個(gè)月后大劑量組LVEF高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027，見表2)。

入院即刻兩組患者NT－proBNP水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.409);術(shù)后第7天時(shí)，大劑量組NT－proBNP水平較常規(guī)組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024，見表2)。

表2 兩組患者LVEF及NT－proBNP水平比較(±s)Table 2 Comparison of LVEF and NT－proBNP between two groups

表2 兩組患者LVEF及NT－proBNP水平比較(±s)Table 2 Comparison of LVEF and NT－proBNP between two groups

注:LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)，NT－proBNP=N－末端腦鈉肽前體

組別例數(shù)LVEF(%)住院期間術(shù)后1個(gè)月NT－proBNP(μg/L)入院即刻術(shù)后第7天大劑量組4854.5±9.657.8±11.9415±100994±543常規(guī)組3848.7±10.952.1±11.5466±1721 325±791 t －1.307－2.2600.8482.303 P值值0.2060.0270.4090.024

2.4 心血管事件發(fā)生率比較住院期間和1個(gè)月內(nèi)大劑量組心血管事件發(fā)生率為16.67%(8/48)，其中心力衰竭3例、心源性死亡2例、梗死后心絞痛1例、室上性心動(dòng)過速1例、心室纖顫1例;常規(guī)組為34.21%(13/38)，其中心力衰竭7例、梗死后心絞痛4例、心室纖顫1例、心源性死亡1例;兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.578，P=0.032)。

2.5 出血事件發(fā)生率大劑量組出血事件發(fā)生率為12.50%，其中牙齦出血1例、穿刺局部大血腫2例、消化道出血2例、皮下瘀斑1例;常規(guī)組為15.79%，其中穿刺局部大血腫3例、消化道出血1例、鼻出血2例;兩組均無顱腦出血和輸血等嚴(yán)重出血病例。兩組出血事件發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.618，P=0.057)。

3 討論

STEMI的主要發(fā)病機(jī)制是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板黏附聚集及血栓形成［3］。急診PCI可以縮短“發(fā)病－開通梗死相關(guān)血管(IRA)”時(shí)間窗，可以最大限度地減少心肌壞死，改善心功能［4－5］，所以急診PCI是目前最有效的治療手段。然而在PCI術(shù)中斑塊易碎裂、脫落，導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管栓塞，使血小板激活、黏附、聚集，導(dǎo)致血栓形成，而且冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的脂質(zhì)碎片、基質(zhì)成分、炎性細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等黏附聚集而損傷微血管，造成心肌微循環(huán)障礙，心肌再灌注不良，出現(xiàn)無復(fù)流或慢血流現(xiàn)象［6］。同時(shí)PCI治療可以引起強(qiáng)烈的血小板活化等增加遠(yuǎn)端微循環(huán)栓塞的可能性，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流或組織水平灌注不能恢復(fù)。因而強(qiáng)化抗凝、抗血小板治療有助于減少血栓栓塞和無復(fù)流現(xiàn)象［7－9］。

替羅非班是一種非肽類的強(qiáng)效血小板GPⅡb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，可以特異性地結(jié)合血小板表面受體，通過阻斷纖維蛋白原受體與GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物結(jié)合，抑制血小板聚集的最后共同途徑而發(fā)揮抗血小板作用，減輕病變部位血栓負(fù)荷［10］;抑制血小板激活過程中所釋放的大量縮血管物質(zhì)和炎性因子，減輕梗死相關(guān)血管的收縮狀態(tài)和炎癥反應(yīng)，從而改善梗死相關(guān)血管復(fù)流。本研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用大劑量替羅非班，術(shù)中有81.25%的患者血流已達(dá)TIMI3級，無復(fù)流和慢血流這些反應(yīng)組織微循環(huán)灌注不良的現(xiàn)象減少，明顯提高了梗死相關(guān)血管的TIMI 3級血流獲得率，而且術(shù)后心電圖sumSTR%較常規(guī)組降低，術(shù)后1個(gè)月LVEF較常規(guī)組明顯升高。隨訪1個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)，大劑量組心血管事件發(fā)生率降低，提示大劑量替羅非班組具有更好的血流和組織灌注作用，從而防止左心室重塑，明顯改善心功能，改善近期預(yù)后［11］。

本研究中兩組患者住院期間出血事件主要表現(xiàn)為穿刺切口處滲血、皮下瘀斑、消化道出血、鼻出血等輕度出血癥狀，均無顱腦出血和輸血等嚴(yán)重出血事件，與Ndrepepa等［12］研究結(jié)果一致。替羅非班的主要副作用是出血和血小板減少。但是，本研究表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用大劑量替羅非班并不增加患者PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，大劑量替羅非班在老年STEMI患者急診PCI中是安全、有效的。但本研究存在局限性:(1)只觀察住院期間和術(shù)后1個(gè)月時(shí)出血事件，更長時(shí)間的出血事件未統(tǒng)計(jì)，故需要長時(shí)間隨訪，密切觀察出血事件，進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論;(2)對于有出血高風(fēng)險(xiǎn)的急性心肌梗死患者不適合應(yīng)用大劑量替羅非班，需要減量以減少出血事件。

與腦鈉肽(BNP)相比，NT－proBNP的t1/2更長，在心功能受損時(shí)，NT－proBNP增高的比例及絕對值均超過BNP。本研究顯示，大劑量組術(shù)后第7天的NT－proBNP水平明顯低于常規(guī)組，表明通過改善心肌的灌注水平和規(guī)范的保護(hù)心功能藥物治療可使心肌缺血的標(biāo)志物NT－proBNP水平下降［13－14］，但仍大于參考值。NT－proBNP水平高于參考值的原因分析如下:(1)可能與STEMI再灌注心肌損傷所致的心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)、功能及代謝紊亂有關(guān);(2)左室室壁張力增大是促進(jìn)其釋放的因素之一;(3)由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，心肌牽拉刺激促炎性細(xì)胞因子如IL－6、IL－10等的分泌，進(jìn)而促進(jìn)了NT－proBNP的釋放;(4)可能與患者冠狀動(dòng)脈病變較重，PCI術(shù)后出現(xiàn)了左心功能不全有關(guān)。而且血清NT－proBNP水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)，表明早期測定NT－proBNP水平有助于早期預(yù)測左心室重構(gòu)。

本研究結(jié)果表明，大劑量應(yīng)用替羅非班安全，療效顯著，尤其在STEMI急診PCI中能進(jìn)一步改善心肌微循環(huán)灌注，提高患者近期臨床療效。然而，本研究樣本量較少，故研究的結(jié)果有待于更大樣本的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

1 Bilsel T，Akbulut T，Yesilcimen K，et al．Single high－dose bolus tirofiban with high－loading－dose clopidogrel in primary coronary angioplasty［J］．Heart Vessels，2006，21(2):102－107．

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2009)［J］.中華心血管病雜志，2009，37(1):4－25．

3 謝芳，張倩.ST段抬高型急性心肌梗死T波峰末間期檢測的臨床意義［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(1):258．

4 Levine GN，Bates ER，Blankenship JC，et al．2011ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneuos coronary intervention:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the society for cardiovascular angiography and interventions［J］．Am Coll Cardiol，2011，58(24):44－122．

5 Qiu JP，Zhang Q，Lu JD，et al．Direct ambulance transport to catheterization laboratory reduces door－to－balloon time in patients with acute ST－segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention:the DIRECT－STEMI study［J］．Chinese Medical Journal，2011，124(6):805－810．

6 衛(wèi)海松，王亮亮，高海旺，等.急診PCI治療與急診溶栓治療對急性心肌梗死患者BNP及心功能的影響［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(11):1925．

7 Schwartzenberg S，Halkin A，F(xiàn)inkelstein A，et al．The no－reflow phenomenon following percutaneous coronary intervention［J］．Harefuah，2009，148(6):381－385．

8 Galiuto L，Garramone B，Burzotta F，et al．Thrombus aspiration reduce micro vascular obstruction after primary coronary intervention［J］．J Am Coll Cardiol，2006，48(7):1355－1360．

9 Niccoli G，Burzotta F，Galiuto L，et al．Myocardial no－reflow in humans［J］．J Am Coll Cardiol，2009，54(4):281－292．

10 Boersma E，Harrington RA，Moliterno DJ，et al．Platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors in acute coronary syndromes:a meta analysis of all majorrandomizedclinicaltrials［J］．Lancet，2002，359(9302):189－198．

11 Van Werkum JW，Gerritsen WB，Kelder JC，et al．Inhibition of platelet function by abeiximab or high dose tirofiban in patients with STEMI undergoing primary PCI:a randomized trial［J］．Neth Heart J，2007，15(11):375－381．

12 Ndrepepa G，Kastrti A，Mehilli J，et al．Age－dependent effect of abciximab in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneuos coronary intervention［J］．Circulation，2006，114(19):2040－2046．

13 Taek GK，Jang HB，Myung HJ，et al．N－terminal pro－B－type natriuretic peptide is associated with adverse short term clinical outcomes in patients with acute ST－elevation myocardial infarction underwent primary percutaneous coronary intervention［J］．International Journal of Cardiology，2009，133(2):173－178．

14 孫喜文，張燦.辛伐他汀對慢性心力衰竭患者血漿NT－proBNP及心功能的影響研究［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2011，19(6):937．

Effect of Intracoronary Use of Different Doses of Tirofiban on Short－term Prognosis in Elderly Patients with STEMI af-ter PCI

WANG Huan，ZHAO Feng－qin．Department of Cardiology，the Third Affiliated Hospital of Liaoning Medical University，Jinzhou 121000，China

ObjectiveTo investigate the safety and short－term.Resultsafter the intracoronary use of different doses of Tirofiban，a platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonist，in ST－segment elevation myocardial infarction patients who were treated by percutaneuos coronary intervention(PCI)．MethodsA total of 86 elderly patients with STEMI who were treated by emergency PCI were divided into high－dose group(n=48)and conventional－dose group(n=38)from March 2011 to June 2012 in the Third Affiliated Hospital of Liaoning Medical University．The TIMI flow grade，the descended percentage of the total ST－segment elevation，and blood NT－pro BNP level were observed．The changes of left ventricular ejection fraction，cardiovascular events，and bleeding were observed during hospitalization and one month after PCI.ResultsHigh－dose group showed significantly higher TIMI3 flow degree than that of conventional－dose group(81.25%vs.57.89%，P=0.018)．Compared with conventional－dose group，the descended percentage of the postoperative total ST－segment elevation＞50%was significantly higher(83.33%vs.63.17%，P=0.033)，although the NT－proBNP was significantly lower after PCI in high－dose group than that of conventional－dose group〔(994±543)μg/L vs.(1 325±791)μg/L，P=0.024〕．Furthermore，the highdose group had significantly higher LVEF than that of conventional－dose group〔(57.8±11.9)%vs.(52.1±11.5)%，P=0.027〕．The cardiovascular events in high－dose group was less frequent during hospital stay and one month after PCI(P=0.032)．ConclusionIntracoronary application of high－dose Tirofiban during primary PCI in STEMI patients is safe and effective in improving blood flow perfusion and clinical prognosis．

Platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists;Tirofiban;ST－segment elevation myocardial infarction;Angioplasty，transluminal，percutaneuos coronary

R 542.22

A

1007－9572(2012)11－3723－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.051

121000遼寧省錦州市，遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科(王環(huán))，體檢中心(趙鳳琴)

趙鳳琴，121000遼寧省錦州市，遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院體檢中心;E－mail:zhao666@263.net

2012－06－23;

2012－10－15)

(本文編輯:趙躍翠)