高飛 李榮

作者單位：237000 安徽省六安市立醫(yī)院（高飛）；安徽省淮南東方醫(yī)院集團(tuán)腫瘤醫(yī)院（李榮）

通訊作者：高飛

【關(guān)鍵詞】 膽結(jié)石； 發(fā)病機(jī)制； 綜述

膽結(jié)石的發(fā)生除了環(huán)境因素，包括膽囊內(nèi)膽汁膽固醇飽和、成核理論和“泡”理論外^［1］，近10年來研究認(rèn)為，膽石的形成并不完全依賴于膽汁物理化學(xué)方面的改變，還與遺傳、生活習(xí)慣、感染等有關(guān)。本文就近年來在膽結(jié)石成因、流行病和防治方面的研究作一綜述。

1 流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素

膽囊膽固醇結(jié)石?。ê喎Q膽石?。┑陌l(fā)病率隨年齡增加。肥胖、短期內(nèi)體重迅速下降、接受TPN治療、婦女妊娠、糖尿病是危險(xiǎn)因素。Kranz研究發(fā)現(xiàn)，高能量、含動(dòng)物脂肪、蛋白和磷脂酰絲氨酸飲食是膽石病的危險(xiǎn)因素。Van^［2］認(rèn)為膽石病是一種繼發(fā)性疾病，膽汁淤滯以及小腸轉(zhuǎn)運(yùn)延遲使更多的膽酸（CA）在腸菌作用下，分解成脫氧膽酸（DCA），增加疏水性膽汁酸鹽經(jīng)腸肝循環(huán)后攝取，可增加膽汁膽固醇分泌，升高膽汁膽固醇飽和度，在成石機(jī)制中具有重要作用。

膽石病的發(fā)生具有一定的遺傳傾向^［3］，在特定種族的人群發(fā)病率很高，在我國甘肅平?jīng)龌貪h民族雜居地區(qū)的一份調(diào)查中，回族居民的發(fā)病率高于漢族居民，可能與飲食習(xí)慣有關(guān)^［4］。Nervi分析智利三種不同種族人群——智利西班牙人、土族印第安人和毛利人的線粒體DNA，提示某致石基因是土族印第安人膽石發(fā)生率較高的原因。

在我國新疆的一份調(diào)查中提示，膽結(jié)石發(fā)病率與性別、年齡、民族、飲食結(jié)構(gòu)、營養(yǎng)狀況、工作性質(zhì)、睡眠時(shí)間、肥胖指數(shù)等相關(guān)。其易患因素對膽囊結(jié)石患病率影響大小，順序?yàn)椋盒詣e>年齡>民族>飲食結(jié)構(gòu)>營養(yǎng)狀況>工作性質(zhì)>睡眠時(shí)間>肥胖指數(shù)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，喜油膩食物、每日攝入較多的肉類食品、腦力勞動(dòng)者、睡眠時(shí)間<8 h者、肥胖指數(shù)>25的人群有較高的膽囊結(jié)石患病率^［5］。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 致石基因 膽石病發(fā)病受機(jī)體遺傳因素和環(huán)境因素的影響，且顯示有母系遺傳的特征^［6］。普通人群具有一定的遺傳混雜性。因此，給膽石病易感基因的研究帶來一定的困難。近交系小鼠是較好的模型。美國哈佛大學(xué)的Carey與Jackson試驗(yàn)室的Paigen合作，在1995年首先報(bào)道從膽石易感的小鼠C57L/J和抗膽石形成的小鼠AKR/J兩個(gè)株系發(fā)現(xiàn)了小鼠致石基因——Lith1基因，它定位于小鼠2號染色體。此后，相繼又發(fā)現(xiàn)了其他幾個(gè)致石基因，分別定位于6、7、8、10、19和X染色體。其中2號染色體含核受體基因Retinoid X recepterα （NR2B1），該受體調(diào)控膽固醇分解，在膽固醇結(jié)石形成中起重要作用^［7］。

秦儉等^［8］在中國人群發(fā)現(xiàn)3號、4號、9號和11號染色體上，可能有膽囊結(jié)石病致病的基因位點(diǎn)；3號染色體上的致病基因位點(diǎn)可能與發(fā)病年齡較大患者發(fā)生膽囊結(jié)石病有關(guān)；9號染色體上致病基因位點(diǎn)可能與伴有高甘油三酯患者發(fā)生膽囊結(jié)石病有關(guān)。在膽石易感小鼠，高密度脂蛋白（HDL）攝取增加，肝臟膽固醇合成未相應(yīng)減低，膽汁酸合成受到抑制。膽汁酸鹽輸出泵（bile salt export pump,BSEP）表達(dá)增加近6倍，固醇載體運(yùn)載蛋白2（sterol carrier protein2, SCP2）隨時(shí)間增加，多藥耐藥蛋白2（multiple drugs resistance protein2, MDRP2）功能增進(jìn)。所有這些有關(guān)的蛋白中，僅BSEP定位于小鼠2號染色體，它可能是Lith 1基因的候選基因。這些蛋白的表達(dá)或功能的改變可以影響膽汁的組成，其在膽囊結(jié)石形成中的作用已經(jīng)得到較充分的印證^［9］。

2.2 細(xì)菌

2.2.1 膽道細(xì)菌 色素結(jié)石和膽固醇結(jié)石的形成具有不同的發(fā)病機(jī)制。許多研究提示，細(xì)菌在低膽固醇含量的色素膽石形成中的作用。細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶和磷脂酶能水解膽汁脂質(zhì)，產(chǎn)生鈣敏感的陰離子和鈣鹽沉積，成為色素結(jié)石形成的起源。

應(yīng)用靈敏的RT-PCR技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)在所有的色素結(jié)石和50%～80%的混合性膽固醇結(jié)石中存在細(xì)菌DNA，而膽固醇含量大于90%的膽石中未檢測到細(xì)菌DNA。主要的菌種是大腸桿菌和假單胞菌屬細(xì)菌。這些細(xì)菌有β-葡萄糖醛酸酶和磷脂酶-C基因的表達(dá)。Lee用PCR法分析細(xì)菌16S rRNA，10例膽石中的8例、10例膽囊上皮中的8例和7例膽汁中5例為陽性；在膽囊息肉患者和胃癌患者的膽汁和膽囊上皮也有較低的陽性率，表示細(xì)菌可以侵入膽道系統(tǒng)，膽道系統(tǒng)并不總是無菌的。細(xì)菌進(jìn)入膽道的途徑有經(jīng)門靜脈循環(huán)或由小腸經(jīng)Oddi括約肌，形成無癥狀的帶細(xì)菌膽汁。膽道感染后，細(xì)菌內(nèi)毒素有可能激活了肝臟的枯否氏細(xì)胞（kupffer cell,KC），其分泌的炎性細(xì)胞因子通過旁分泌方式，改變了肝細(xì)胞的正常代謝，并有可能通過信號傳遞系統(tǒng)，改變細(xì)胞內(nèi)某些酶的活性和表達(dá)，從而在膽色素石的形成中發(fā)生作用^［10］。細(xì)菌進(jìn)入膽囊后，膽汁發(fā)生細(xì)菌繁殖，致使膽囊膽汁成分構(gòu)成產(chǎn)生有利于結(jié)石形成的變化，促進(jìn)膽固醇結(jié)石的形成^［11］。

2.2.2 腸道細(xì)菌 腸道細(xì)菌在膽石形成中也具有一定作用。革蘭染色陰性細(xì)菌的7α脫羥作用使CA轉(zhuǎn)變?yōu)镈CA。Berr發(fā)現(xiàn)，在回腸袋-肛管吻合的患者，次級膽汁酸形成和進(jìn)入腸肝循環(huán)增加，膽汁酸池DCA/CA比例大于1.5，發(fā)生膽石病的機(jī)會(huì)增加。從這類患者的糞便中能分離到18種CA-7α脫羥化細(xì)菌，提示腸道菌群的改變對于一些患者發(fā)生膽石病具有重要作用。對膽結(jié)石和膽汁的細(xì)菌培養(yǎng)也發(fā)現(xiàn)膽管色素結(jié)石內(nèi)部含有與腸道細(xì)菌菌群相識(shí)的細(xì)菌種類。通過掃描電鏡和投射電鏡觀察到色素結(jié)石中含有細(xì)菌形態(tài)^［12］。細(xì)菌感染不但可以導(dǎo)致β-G酶水解結(jié)合膽紅素而成為難溶于水的游離膽紅素，與鈣離子結(jié)合成鹽沉淀，還有可能出現(xiàn)磷脂酶A1作用于磷脂等分解脂肪酸和甘油，前者同樣可能與鈣離子結(jié)合變成脂肪酸鈣而組成色素結(jié)石的成分^［13］。

3 生活習(xí)慣

控制飲食習(xí)慣可能具有預(yù)防膽石的作用?？崭鼓懩夷懼哪懝檀硷柡椭笖?shù)較高，可能的原因是腸肝循環(huán)減少，膽囊內(nèi)膽汁濃縮和黏膜吸收所導(dǎo)致的。Attli提出提早進(jìn)早餐，推遲晚餐或睡前喝一杯牛奶可預(yù)防膽石形成。對于年齡、性別、妊娠、肥胖、體重迅速減輕、TPN、生長抑素、高甘油三酯血癥、飲食、Crohn病、肝硬化疾病等危險(xiǎn)因素對膽石病的作用尚需通過長期觀察后再作進(jìn)一步的判斷。目前從針對這些危險(xiǎn)因素的相應(yīng)治療措施的療程、患者的耐受性、治療的副作用和費(fèi)用來看，都存在一定的困難。

4 膽固醇代謝紊亂

膽固醇結(jié)石病是一種多因素過程，膽固醇高分泌被認(rèn)為是致石性膽汁形成的重要原因，國內(nèi)外學(xué)者對此進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病機(jī)制的主要方面是膽汁膽固醇分泌增加導(dǎo)致的膽汁膽固醇飽和指數(shù)升高、膽囊結(jié)石形成的一個(gè)首要原因^［14］。性激素、老年、肥胖和體重迅速降低引起的膽石病都和膽汁膽固醇過度分泌有關(guān)。其中雌激素（E2）和孕激素（P）通過作用于膽囊相應(yīng)的受體，使調(diào)控膽囊肌肉收縮的信號分子表達(dá)降低，導(dǎo)致膽囊收縮運(yùn)動(dòng)受損，膽囊膽汁淤積，同時(shí)E2可以通過對肝臟脂質(zhì)代謝的影響，使膽汁中膽固醇的飽和度增加，膽汁成石指數(shù)提高，促進(jìn)了膽囊結(jié)石的形成^［15］。Hahn報(bào)道，植物的甾醇血清濃度降低及其與膽固醇的比值降低，能提示膽汁膽固醇分泌的增高。女性的7α羥固醇血濃度降低反映膽汁酸合成減少，是女性膽石病的又一個(gè)發(fā)病因素。Vlahcevic指出，肝臟膽固醇平衡的紊亂是導(dǎo)致膽汁膽固醇飽和度升高的原因。任何一個(gè)人都不能用單一的膽固醇代謝異常來解釋其發(fā)病機(jī)制。

5 成核與結(jié)晶

膽汁膽固醇結(jié)晶形成是膽固醇結(jié)石病發(fā)生的重要過程。Konikoff復(fù)習(xí)了對膽汁中膽固醇結(jié)晶過程的研究。膽汁膽固醇成核和生長形成結(jié)晶有幾個(gè)過程。Carey等^［16］認(rèn)為，在模擬膽汁中，根據(jù)脂質(zhì)成分的相對含量，有5核成核途徑。這些途徑主要表現(xiàn)在膽固醇沉積物的不同和出現(xiàn)順序的不同。膽汁中膽固醇的結(jié)晶形成受多種因素影響，如磷脂酰膽堿的濃度、脂肪酸鏈的長度和飽和度、飽和碳鏈的部位、磷脂頭部基團(tuán)的種類以及膽汁酸鹽的相對濃度和疏水性等。鈣促進(jìn)膽固醇結(jié)晶的形成，增加晶體量；鈣結(jié)合蛋白APF抑制其作用。

20世紀(jì)80年代早期認(rèn)為蛋白質(zhì)影響膽固醇結(jié)晶的形成。但是，到目前為止，所報(bào)道的結(jié)晶形成的影響因素不能解釋含膽石膽汁和對照組膽汁結(jié)晶過程的差異。Groen認(rèn)為膽汁中蛋白增加可能繼發(fā)于膽固醇過飽和膽汁對膽道上皮的刺激。

Soloway描述了膽固醇結(jié)石的成核和生長。大多數(shù)膽固醇結(jié)石有一個(gè)色素中心，但其中心仍然主要是膽固醇成分。膽石中心內(nèi)，膽固醇晶體隨機(jī)地聚集生長內(nèi)部結(jié)構(gòu)重建時(shí)，膽固醇晶體圍繞中心呈放射狀排列。脂質(zhì)化的膽紅素的鈣鹽彌散到膽固醇成分中，黏液糖蛋白的其它一些蛋白分子隨之向內(nèi)彌散，從外到內(nèi)形成濃度梯度。沿色素中心周圍的梯度，形成一圈圈的沉積。

6 脂質(zhì)運(yùn)輸、代謝與分泌

近年來，對于膽汁脂質(zhì)來源、肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑和分泌過程的研究興趣極大。作為膽石發(fā)病的必要條件，膽汁成分的異常是膽石病研究者關(guān)注的重點(diǎn)。與膽汁成分異常有關(guān)的環(huán)節(jié)包括：肝臟膽固醇攝取、膽固醇合成和轉(zhuǎn)化為膽汁酸以及膽汁脂質(zhì)在肝內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌機(jī)制，其中膽汁的生成和轉(zhuǎn)運(yùn)成為膽石病研究的新熱點(diǎn)，在膽固醇結(jié)石形成機(jī)制中有作重要的地位^［17］。

6.1 肝臟膽固醇攝取 血漿高密度脂蛋白（HDL）參與機(jī)體膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，將機(jī)體內(nèi)過多的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟代謝。參與該攝取過程的是肝臟清道夫受體（SR-BI）。小鼠肝臟過度表達(dá)該受體時(shí)，血漿HDL含量降低，同時(shí)，膽汁中膽固醇含量升高；若破壞肝臟表面的SR-BI，則在升高血漿HDL的同時(shí)，膽汁中膽固醇含量降低。致石飼料喂養(yǎng)時(shí)，C57L/J小鼠肝臟SR-BI表達(dá)升高30%，而AKR/J小鼠則無顯著改變。同時(shí)測定的LDL受體表達(dá)則無變化。SR-BI在調(diào)節(jié)血脂過程中具有重要作用，其功能與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系已進(jìn)入了較深入的研究，它和膽石病的關(guān)系正受到關(guān)注^［18］。

6.2 膽汁脂質(zhì)在肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)通道和分泌 國內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，肝臟分泌的膽汁異常是導(dǎo)致膽固醇過飽和、膽囊結(jié)石形成的一個(gè)首要原因^［14］。在肝細(xì)胞內(nèi)存在轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌膽汁脂質(zhì)——膽汁酸鹽、磷脂和膽固醇的通道。膽汁的形成、和分泌主要與肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白密切相關(guān)。這些蛋白的表達(dá)和功能的改變可能影響膽汁的組成，從而對膽囊結(jié)石形成起到一定的作用。其中的一些蛋白如轉(zhuǎn)運(yùn)膽鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)子有BSEP、MDRP2、?；悄懰徕c轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium taurocholate cotransporting ploypeptide,NTCP）在膽囊結(jié)石病人肝組織中這些蛋白的mRNA和蛋白的表達(dá)均下降，BSEP、MDRP2的表達(dá)降低可能與膽囊結(jié)石的形成有關(guān)。NTCP可能與結(jié)石的形成無關(guān)^［16］。

7 膽囊的作用

膽囊收縮功能異常是膽石形成的條件之一。膽囊收縮功能下降可加速結(jié)石的形成^［20］，膽囊收縮功能下降機(jī)制不是很清楚，懷孕、肥胖、糖尿病、長期服用奧曲肽與阿托品、低熱卡飲食、TPN、迷走神經(jīng)干切除、高位脊髓損傷都可以影響其收縮功能^［2］。膽囊收縮素（CCK）等物質(zhì)調(diào)節(jié)膽囊收縮，通過與特定膜受體結(jié)合，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)第二信使信號傳遞系統(tǒng)引起膽囊收縮。研究發(fā)現(xiàn)，膽石病患者膽囊CCK受體活性降低，在膽囊收縮功能減弱的患者尚有CCK受體數(shù)量減少^［21］。從基因表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，膽石病患者CCK受體的mRNA表達(dá)降低，使膽囊空腹體積增加，膽囊收縮功能下降，導(dǎo)致膽囊膽汁淤積，促進(jìn)結(jié)石形成^［22］。

膽囊黏膜具有吸收和分泌功能，在成石中也可能起到一定的作用。Corradini^［23］研究表明，正常膽囊上皮具有脂質(zhì)吸收作用，而膽石病患者膽囊上皮細(xì)胞選擇性吸收膽汁膽固醇和磷脂的能力降低，這可能使膽囊失去調(diào)節(jié)膽汁膽固醇溶解度的能力。膽囊上皮具有分泌黏蛋白（mucin, MUC）功能，成石膽囊上皮黏蛋白分泌增加^［24］，分析膽石成分檢測到黏蛋白成分^［25］，且黏蛋白能加速成核，提示膽囊黏蛋白特別是MUC5表達(dá)增加是膽石病的另一個(gè)發(fā)病因素^［26］。近年來研究表明：膽囊膽固醇息肉的存在可以促使膽囊結(jié)石的形成^［21］。膽囊膽固醇息肉患者膽汁膽固醇過飽和膽固醇飽和指數(shù)升高，且膽囊黏膜膽固醇脂含量和膽汁膽固醇飽和度呈正相關(guān)。當(dāng)膽汁膽固醇過飽和，膽汁磷脂泡相互融合并導(dǎo)致膽固醇成核及單水結(jié)晶形成，最終形成肉眼可見的結(jié)石^［1］，膽囊息肉可為結(jié)石形成提供依附支架，或脫落為結(jié)石成核，形成結(jié)石^［20］。

8 膽道的作用

近年來研究發(fā)現(xiàn)，Oddi括約肌異常與膽結(jié)石形成關(guān)系密切^［13］。有研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性膽管結(jié)石癥中有乳頭周圍憩室，顯著高于其他非膽管結(jié)石疾病患者的乳頭周圍憩室的發(fā)生率^［27］。通過對膽道測壓及腸液是否返流入膽道的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性膽色素結(jié)石不但有腸膽反流，而且有胰膽反流的存在^［28］。也有證據(jù)證實(shí)，膽管色素結(jié)石確實(shí)存在Oddi括約肌的解剖形態(tài)異常^［29］。

綜上所述，膽固醇類結(jié)石是在膽汁膽固醇過飽和的前提下和在促成核因子的作用下，膽固醇結(jié)晶析出、凝聚形成的。膽囊收縮素受體缺乏、細(xì)菌和免疫球蛋白通過不同的作用機(jī)制，直接或間接地影響膽固醇類結(jié)石的形成^{［30，31］}。基因在結(jié)石的形成過程中也發(fā)揮著重要的作用。細(xì)菌感染、黏蛋白等可促進(jìn)結(jié)石形成。

盡管現(xiàn)在對膽囊結(jié)石發(fā)病機(jī)制的研究已達(dá)分子水平，但很多方面存在疑問，如膽囊結(jié)石形成與感染的先后關(guān)系以及膽囊在結(jié)石復(fù)發(fā)中的角色等。因此，如何防止膽汁膽固醇過飽和、對膽囊結(jié)石病的細(xì)菌感染的進(jìn)一步研究、保留膽囊治療的可行性等，將會(huì)成為今后預(yù)防和治療膽囊結(jié)石研究的一個(gè)方向。有理由相信，只要研究者堅(jiān)持不懈的努力，新世紀(jì)膽石病的研究進(jìn)入一個(gè)新階段是完全可能的。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2011-06-20）

（本文編輯：陳丹云）