邴 暉，高炳淼，于海鵬，胡遠艷，朱曉鵬，長孫東亭，羅素蘭

(海南大學(xué)材料與化工學(xué)院，海南大學(xué)熱帶生物資源教育部重點實驗室，海南?？?570228)

海洋生物毒素研究新進展

邴 暉，高炳淼，于海鵬，胡遠艷，朱曉鵬，長孫東亭，羅素蘭

(海南大學(xué)材料與化工學(xué)院，海南大學(xué)熱帶生物資源教育部重點實驗室，海南?？?570228)

海洋生物毒素以其毒性強，結(jié)構(gòu)新穎，藥理作用特殊，易合成等特點成為藥理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)的有力工具和新藥開發(fā)的新來源.本文根據(jù)海洋生物毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征將其大致分為3類:即多肽類毒素，聚醚類毒素，生物堿類毒素等，并對其進行了綜述，同時對海洋生物毒素的應(yīng)用前景進行了展望.

海洋生物毒素;芋螺毒素;西加毒素;河豚毒素

海洋生物毒素是有毒海洋生物分泌的一類具有奇特結(jié)構(gòu)和高活性的特殊代謝成分，其資源豐富，種類多，分布廣，據(jù)估計有1 000多種，其中已確定結(jié)構(gòu)的有幾十種.目前，海洋生物毒素已成為國內(nèi)外研究海洋藥物的熱點，但國際上開展海洋生物技術(shù)研究的歷史并不長.隨著社會的發(fā)展和人類對生物資源的影響不斷增加以及陸生資源的日益匱乏等原因，各國都將目光投向了尚遠未獲得有效開發(fā)的海洋生物資源.向海洋要食物和要藥物已成為21世紀人類社會賴以持續(xù)發(fā)展的重要因素和發(fā)達國家在高技術(shù)領(lǐng)域競爭的又一熱點.我國在這一新興領(lǐng)域的研究起步雖較晚，但相對來說，差距并不很大.因此，應(yīng)當(dāng)抓住當(dāng)前大好的發(fā)展機遇，采取切實有效的具體措施，大規(guī)模、有組織、有計劃地開發(fā)利用我國的海洋生物資源，以使我國在海洋生物高技術(shù)領(lǐng)域的激烈競爭中能夠占有一席之地.多數(shù)海洋生物毒素均有較強的神經(jīng)毒性，且可作用于各種離子通道，對神經(jīng)系統(tǒng)起著重要作用，因而可成為藥理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)研究的有力工具和新藥開發(fā)的新來源.同時，由于人類的很多神經(jīng)性疾病均與離子通道有關(guān)，因此海洋生物毒素還將有可能廣泛適用于鎮(zhèn)痛、抗癲癇及其他神經(jīng)性疾病的治療，因而它有望成為新型的海洋藥物.

以下按化學(xué)結(jié)構(gòu)將海洋生物毒素大致分為多肽類毒素、聚醚類毒素、生物堿類毒素等三大類，并分別作一概述，旨在為充分利用海洋生物毒素資源和開發(fā)新型的海洋生物藥物提供一定線索.

1 多肽類毒素

海洋多肽類毒素是海洋生物毒素中毒性最強的毒素，它特異地作用于離子通道或分子受體的亞型，從而具有特定的生理活性，如鎮(zhèn)痛、強心、降壓、抗病毒、麻醉等.因此，海洋多肽類毒素已成為臨床用藥物的重要來源;同時，海洋多肽類毒素作為分子探針，也是神經(jīng)科學(xué)上用于研究離子通道或分子受體亞型結(jié)構(gòu)與功能的強大工具.比較有代表性的海洋多肽類毒素包括:芋螺毒素、?？舅亍⑺付舅氐?見表1).

1.1 芋螺毒素芋螺毒素(conotoxin，CTX)主要是一類生活在熱帶海洋中的肉食性軟體動物芋螺分泌的活性小肽，是其主要用來捕食和防御的武器，也用于與其他對手競爭或有其他生物學(xué)上的用途［7］.芋螺毒素一般含有7～46個氨基酸，富含2對、3對或3對以上的二硫鍵，是迄今發(fā)現(xiàn)的最小核酸編碼的動物神經(jīng)毒素肽，也是二硫鍵密度最高的生物肽.目前，芋螺毒素的分類主要是根據(jù)高度保守的信號肽序列，將芋螺毒素分為A，M，O，P，S，T，I 7個超家族［9］，再根據(jù)每個成員保守的半胱氨酸骨架，結(jié)合其藥理學(xué)活性，將其進一步分為若干個家族.也可按照其作用靶位的不同，將其分為 α，μ，ω，κ，δ，ψ，σ，ρ，γ及加壓素、驚厥劑和睡眠肽等.最近的研究數(shù)據(jù)顯示，芋螺的種類可能被很大程度地低估了［10－11］，所以，芋螺毒素肽的種類比預(yù)期的要多得多.由此，芋螺毒液被稱為“海洋藥物寶庫”，是一種近乎無限的藥物資源，因而備受世界藥學(xué)界的關(guān)注［12］.

表1 多肽類海洋生物毒素［1－8］

目前，國內(nèi)外已明確功能的芋螺毒素只占了整個毒素庫的很小一部分，但是對它們的生理功能已經(jīng)有了較為清晰的認識.芋螺毒素主要作用于細胞膜上的各種離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)及激肽的受體，具有高度的選擇性和親和力，可以作為神經(jīng)科學(xué)中離子通道和膜受體研究的配體工具，同時還可以被直接開發(fā)成診斷和治療的藥物或作為新藥先導(dǎo)化合物［13］.芋螺毒素二硫鍵骨架和結(jié)構(gòu)的不同，決定了它們功能靶位的差異，已經(jīng)清楚的靶位主要包括配體門控的離子通道、電壓門控的離子通道及G蛋白偶聯(lián)的受體［14］.

1)作用于配體門控離子通道的芋螺毒素主要有3個不同家族的毒素:即α－芋螺毒素、αA－芋螺毒素和ψ－芋螺毒素，可以選擇性作用于乙酰膽堿受體(AChRs)，前2種屬于A超家族［15］，ψ－芋螺毒素則屬于M超家族［16］.其中國內(nèi)外研究最多的是α－芋螺毒素，其通常含有2對二硫鍵，可以選擇性地抑制神經(jīng)型或肌肉型nAChR，因此成為研究nAChR的理想工具.nAChRs屬于配體門控離子通道，對諸如學(xué)習(xí)和記憶等神經(jīng)生理過程起著至關(guān)重要的作用，而對于阿耳茨海默病、帕金森癥以及精神分裂、癲癇、肌無力等病癥的病理生理學(xué)研究和治療，AChRs的意義則顯得更為重要.另外，α－芋螺毒素能結(jié)合并阻斷小細胞肺癌細胞表面的nAChR，這在小細胞肺癌的診斷和治療中也有潛在的應(yīng)用價值.

2)電壓門控離子通道是多種生物毒素的作用靶標.越來越多的可與Na+，K+和Ca2+通道的成孔α－亞基相互作用的芋螺毒素家族被研究鑒定.已知有3個不同的芋螺毒素家族作用于電壓門控離子通道，μ-CTX是Na+通道阻斷劑、μO-CTX抑制Na+通道的電導(dǎo)率、δ-CTX延遲或抑制Na+通道的快速失活［17］.其中μ－芋螺毒素的半胱氨酸模式與μO－芋螺毒素和δ－芋螺毒素的不同，前者屬于M超家族［18］，后兩者屬于O超家族［19］.目前能夠作用于鉀離子通道的芋螺毒素不多，僅有κ(O－超家族)、κA(A－超家族)、κM(M－超家族)及I－超家族等4種超家族的芋螺毒素作用于鉀離子通道［20］.I－超家族芋螺毒素的成員復(fù)雜，序列趨異，為研究鉀離子通道提供了豐富的材料，可作為探針用于分離和鑒別鉀離子通道的各種亞型以及測定通道的生理、藥理、生化、生物物理及結(jié)構(gòu)特征，從而闡明各種鉀離子通道亞型在生理過程中的重要作用，此外，它對于治療高血壓，心律不齊，哮喘有一定潛力［21］.ω-CTX作用于Ca2+通道，它可阻斷痛覺傳遞，因而具有鎮(zhèn)痛效應(yīng).因其直接作用于鈣通道，無需第二信使或者G蛋白，故不會引起藥物依賴或成癮，所以ω－芋螺毒素將極有潛力成為慢性重癥疼痛的新一代藥物.目前，毒素肽MⅦA(即Ziconotide)已經(jīng)被化學(xué)合成并命名為Prialt，其具有很高的鎮(zhèn)痛活性且不成癮，主要用于艾滋病和癌癥晚期的鎮(zhèn)痛，具有神經(jīng)保護的功能，已經(jīng)作為一種治療頑固性疼痛藥物上市.

3)迄今被研究的以G－蛋白為靶標的芋螺毒素主要有2類:芋螺加壓素和芋螺惰性素.如作為G蛋白偶聯(lián)的血管加壓素受體的激動劑conopressin，在芋螺捕食時分泌與血壓調(diào)節(jié)相關(guān)的毒素來促進其他毒素的擴散并迅速發(fā)揮作用，在小鼠腦室注射后可引起與神經(jīng)垂體激素相似的抓搔和梳理毛發(fā)等征狀.G蛋白偶聯(lián)的神經(jīng)緊張素受體的激動劑contulakin，又稱“sluggish”肽.其分子中有糖基化修飾，C端序列與神經(jīng)緊張素有很高同源性，在小鼠腦室注射后可使腦區(qū)中與運動控制相關(guān)的功能受到障礙，引起懶散癥狀.

1.2 ?？舅睾？舅?Anthoplerin toxin，AP)是來自黃海?？囊环N神經(jīng)毒素，它專一作用于可興奮細胞膜電壓依賴性鈉離子通道，延長神經(jīng)和肌肉的動作電位，抑制鈉離子通道失活［22］.這類毒素通常由27～59個氨基酸所組成，分子質(zhì)量范圍在3～7 kDa之內(nèi)，大多數(shù)毒素的氨基酸序列中含有多個Cys殘基，形成分子內(nèi)二硫鍵.由于?？舅貙Σ煌碾x子通道有高度的特異性和親和性，因此，不僅可以作為一種研究離子通道結(jié)構(gòu)和功能的工具，而且有望開發(fā)成為診斷和治療與離子通道相關(guān)疾病的藥理學(xué)試劑［23］.按照海葵毒素結(jié)合離子通道類型的不同，目前可以將該類毒素大致分為Na+通道毒素和K+通道毒素兩大類，以及結(jié)合其他類型離子通道的毒素.

1)作用于Na+通道的?？舅?海葵毒素專一作用于可興奮細胞膜電壓依賴性Na+通道，它可延長神經(jīng)和肌肉的動作電位，抑制Na+通道失活，從而引起一系列相關(guān)的細胞調(diào)控活動.典型代表是來自黃海海葵的Ap-A和Ap-B(49個氨基酸殘基組成，3對二硫鍵)，具有強心肌收縮作用，其藥效大大強于G-毒毛旋花苷，被認為是治療心衰的極有潛力的藥物［24－25］，目前Ap類強心多肽正被開發(fā)用于充血性心力衰竭和肌無力的治療.

2)作用于K+通道的海葵毒素 ?？舅貙+通道具有高度選擇性作用.來自?？?Stichodactyla helianthus)毒液的多肽ShK對電壓門控型K+通道Kv1.1和Kv1.3有高度親和性，并能阻斷K+通道作用，而其合成的衍生物ShK-Dap22對Kv1.3的親和力是ShK的10倍［26］.從?？?Anemonia sulcata)中提取的海葵毒素BDS與AP-A和ATXⅡ具有25%的序列同源性，但它對心臟和骨骼肌細胞上的Na+通道卻沒有任何影響［27］，卻能特異地抑制 Kv3K+通道家族中的亞單位 Kv3.1、Kv3.2 和 Kv3.4［28］.Kv3K+通道具有快速門控能力和高通量的性質(zhì)，它廣泛存在于很多中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織中.研究表明Kv3K+通道與一些主要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)疾病，如帕金森氏癥和阿耳茨海默氏癥有關(guān).

3)作用于其他離子通道類型的海葵毒素 ?？舅谹PETx2是從?？?Anthopleura elegantissima)中分離獲得，分別與BDS和APETx1具有36%和64%的序列同源性［29］.但APETx2并不阻礙K+通道，它主要作用于感覺神經(jīng)元上與調(diào)節(jié)痛覺有關(guān)的酸敏感型離子通道(ASICs).APETx2通過與ASICs上部分亞基特異地結(jié)合，從而影響ASICs的功能.因此APETx2有望成為一種研究與ASICs通道相關(guān)的神經(jīng)興奮性和痛覺的重要工具［22］.

1.3 水母毒素水母毒素是一類結(jié)構(gòu)新穎獨特的蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量為10～600，主要分布于觸手上的刺絲囊中，是目前所知的最毒的海洋生物毒素之一.該毒素成分復(fù)雜、不耐熱、易氧化，因此，在很大程度上限制了對其分離、純化及生物學(xué)活性等方面的研究.水母刺絲囊中所含的主要成分，除有毒的類蛋白毒素和多肽、酶類外，還有四氨鉻物、強麻醉劑、組織胺、5－羥色胺等生物活性介質(zhì)［30］.這類毒素的生物活性主要包括心血管毒性、溶血性，神經(jīng)毒活性、抗蟲活性、心臟毒性、抗氧化性等.其中水母毒素的心血管毒性是目前研究最多和最為致命的，主要包括對心臟、血管的毒性和溶血活性.推測水母毒素對心血管的毒性是通過激活細胞膜上的L型鈣通道，使其開放，從而導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣增加，最終形成鈣超載而導(dǎo)致心肌細胞溶解壞死［31］.

我國是世界上較早研究開發(fā)和利用水母資源的國家，對水母類的研究主要是形態(tài)、分類和區(qū)系方面的基礎(chǔ)研究工作，其他方面涉及較少.水母在食用及藥用上是值得研究和開發(fā)的一類刺胞動物.目前，對水母毒素中的活性物質(zhì)，如蛋白質(zhì)多肽類毒素的研究和開發(fā)還較少.因此，在今后的研究中應(yīng)重點研究水母毒素的分離純化、多種活性物質(zhì)和其作用機理等方面，進一步了解和掌握水母毒素的藥用價值，以便更合理地應(yīng)用于臨床，為治療人類的疑難雜癥作出貢獻.

2 聚醚類

海洋生物毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型十分特殊，且各類毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)差異極大，其中聚醚類毒素是近年來的研究中最突出的一種海洋毒素.聚醚類毒素是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)獨特、毒性強烈并具有廣泛藥理作用的天然毒素，它對神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等具有較高的選擇作用.其中代表性的毒素有西加毒素、巖沙?？舅?、刺尾魚毒素等(見表2).

表2 聚醚類海洋生物毒素［32－39］

2.1 西加毒素西加毒素(Ciguatoxin，GTX)的名字來源于西加魚類，是20世紀60年代由夏威夷大學(xué)教授Scgeuer首次從毒魚中發(fā)現(xiàn)的.該毒素曾從400多種魚中分離得到過，但其真正來源是由一種雙鞭藻崗比毒甲藻(Gambierdiscus toxicus)產(chǎn)生的.GTX是一種脂溶性高醚類物質(zhì)，毒性非常強，比河豚毒素強100倍［40］.目前已發(fā)現(xiàn)3類GTX，即太平洋GTX(Pacific ciguatoxin)、加勒比海GTX(Caribbean ciguatoxin)和印度GTX(Indian ciguatoxin).

GTX是電壓依賴性Na+通道的新型激動劑，與鈉通道受體靶部位VI結(jié)合，能增加可興奮細胞膜對Na+的通透性，產(chǎn)生強去極化，致使神經(jīng)肌肉興奮性傳導(dǎo)發(fā)生改變，從而引起一系列藥理學(xué)和毒理學(xué)作用［41］.藥理學(xué)研究表明，GTX對神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)均有重要作用，低劑量的GTX可引起神經(jīng)及腸道癥狀，大劑量GTX能引起心肌收縮力增加.近幾年有研究者提出，由于GTX是一種神經(jīng)性毒素，它可以與軀體神經(jīng)、自主神經(jīng)的鈉通道受體結(jié)合而產(chǎn)生作用，癥狀的慢性化和某些高敏感的患者在恢復(fù)期偶然的再發(fā)暗示著鈉通道被永久的滅活［42］.另外，GTX還可以作為研究可興奮細胞膜結(jié)構(gòu)與功能及局部麻醉藥物作用收縮機制等分子機理的探討途徑.

2.2 巖沙海葵毒素巖沙?？舅?Palytoxin，PTX)分子式為C129H223N3O54，相對分子質(zhì)量為2680.13，它是從巖沙海葵屬的不同種?？蟹蛛x得到的，對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)或細胞系統(tǒng)有極強的活性.皮摩爾級濃度的PTX分子即可損傷細胞，而且PTX的作用速度極快，動物從中毒到死亡的時間僅有3～5 min.PTX至今仍是已知結(jié)構(gòu)的非蛋白類海洋生物毒素中毒性最強和結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的化學(xué)物質(zhì)之一，并已從多種巖沙海葵中得到.

巖沙?？舅貫樽钤玳_展研究的聚醚毒素，此類毒素既有神經(jīng)毒性，又有細胞毒性.PTX能作用于心肌細胞的Na+-K+-ATP酶，能增加細胞對Na+、Ca2+的攝入量及K+的外流量，可將鈉泵變成離子通道小孔，進而引發(fā)一系列的藥理學(xué)和毒理學(xué)作用，如導(dǎo)致平滑肌、心肌及骨骼肌收縮，其作用強度比血管緊張素強100倍.研究證明，PTX具有顯著的抗腫瘤活性，當(dāng)注射0.84 ng·kg－1的劑量時，它能抑制艾氏腹水瘤細胞的生長，若增加劑量，則瘤體消失，從而使動物存活下來.聚醚類毒素在研制新型心血管藥物和抗腫瘤藥物中有著重要的作用.國外有報道，4－羥苯基乙酰胺－PTX被提議作為前體藥，而PTX被作為癌癥治療的藥物［43］.除此之外，PTX還是一種新型的溶細胞素，它可在紅細胞膜上形成小通道，從而導(dǎo)致細胞滲透性溶解.

3 生物堿類毒素

生物堿是一類含氮的有機化合物，海洋生物堿類毒素主要來源于天然海洋生物次級代謝成分，是一類含有胺型氮功能基和復(fù)雜的碳骨架環(huán)系結(jié)構(gòu)的具有重要生物活性的堿性有機物.其結(jié)構(gòu)新穎獨特，生物活性廣泛，如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗心腦血管疾病、抗老年性癡呆和抗骨質(zhì)疏松癥等，因此，它們很有可能成為抗腫瘤、抗病毒和抗菌藥物的先導(dǎo)化合物，有良好的藥用前景.下面就河豚毒素和石房蛤毒素等幾類海洋生物堿毒素的研究進行綜述(見表3).

表3 生物堿類海洋生物毒素［44－47］

3.1 河豚毒素河豚毒素(Tetrodotoxin，TTX)是一種毒性很強、相對分子質(zhì)量小的海洋生物堿類毒素，最初從豚科魚中發(fā)現(xiàn)，故被命名為河豚毒素.近年來的研究表明，TTX是由細菌產(chǎn)生，經(jīng)食物鏈作用傳遞到動物體內(nèi).其分子式為C11H17N3O8，相對分子質(zhì)量為319.27，主要由3個氮原子組成，它們與氫氧原子形成特殊的結(jié)構(gòu).河豚毒素溶于水，但不溶于無水乙醇和普通有機溶劑，毒性為氰化物的1 000倍.

TTX是一種典型的鈉離子通道阻滯劑，它主要通過與鈉離子通道受體結(jié)合，阻斷鈉離子通道，從而使動作電位受阻，導(dǎo)致與其相關(guān)的生理活動的阻礙，主要是對神經(jīng)和肌肉的麻痹.TTX對鈉離子通道的阻滯具有選擇性，它對神經(jīng)細胞的鈉離子通道的敏感性比對心肌和骨骼肌的鈉離子通道的敏感性要高得多，且只阻滯可興奮細胞膜的電壓依賴性通道，而對靜息電位、靜息膜電位和延遲整復(fù)等作用不明顯［48］.

TTX對鈉離子通道的阻滯作用，決定其具有一些特殊的藥理學(xué)功能.TTX的麻醉作用比常用的麻醉藥(可卡因)強16萬倍，而且河豚毒素還具有對神經(jīng)的選擇性作用，因此，河豚毒素作為工具藥用于生理學(xué)和藥理學(xué)研究，其潛在的臨床價值一直受到人們的關(guān)注，如TTX能抑制去甲腎上腺素的釋放，可抗心律失常、預(yù)防腎功能衰竭及降低血壓等.此外，由于TTX是通過攻擊向大腦傳導(dǎo)疼痛信號的神經(jīng)細胞來起到鎮(zhèn)痛作用的，所以它可取代化學(xué)藥物和中草藥來戒毒，且患者不會成癮［49］.加拿大科學(xué)家已將其應(yīng)用于臨床，效果比較顯著.河豚毒素針劑可作為鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)靜劑及鎮(zhèn)痙劑等用于神經(jīng)性患者的治療;但是在臨床上使用河豚毒素的劑量過大，會導(dǎo)致遠端神經(jīng)損害，甚至累及神經(jīng)根、植物神經(jīng)和中樞神經(jīng)［50］.由于河豚毒素的中毒劑量和治療劑量很接近，很容易使人發(fā)生中毒，因此，為了避免河豚毒素在臨床應(yīng)用中產(chǎn)生全身毒性反應(yīng)，目前已研制出河豚毒素微膠囊［51］，把它分散地移植到坐骨神經(jīng)的細胞膜下，既能起到局部麻醉的作用，又能降低它對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性.研發(fā)成功的河豚毒素微膠囊，可以使河豚毒素在臨床上得到廣泛的應(yīng)用.

3.2 石房蛤毒素石房蛤毒素(Saxitoxin，STX)是一種強烈的非蛋白質(zhì)毒素，因其最初是從巨石房蛤(Saxidomus giganteus)中分離得到的，故得此名.實際上，STX并非來源于蛤，而是存在于渦鞭毛綱腰鞭毛蟲目(dinoflagllates)的鏈膝溝藻(Conyaulax catcnella)中［52］.STX是四氫嘌呤的一個衍生物，其分子式為C10H17N7O4，相對分子質(zhì)量為299，具有2個堿基.在酸性條件下其毒素穩(wěn)定，而在較高的pH值中其毒性迅速消失.它是被首先確定的麻痹性貝毒(Paralytic Shellfish Poisoning，PSP)毒素成分，是在美國阿拉斯加的巨石房蛤中發(fā)現(xiàn)的濃度最高的一類PSP.石房蛤毒素可引起麻痹性貝類中毒，對人可造成致命性突發(fā)性中毒，致死量為 300 μg.

石房蛤毒素是鈉離子通道的阻滯劑，可特異地阻斷可興奮膜上的電壓依賴性鈉離子通道，使鈉離子內(nèi)流受阻，動作電位被抑制.由此可以把STX作為分析動作電位分子基礎(chǔ)的重要工具藥.STX有較強的局麻作用，比普魯卡因強10萬倍［53］，可開發(fā)成為一類新型的海洋藥物局麻藥.長期以來，STX為軍事實驗室所應(yīng)用.據(jù)稱，雖然它不能與大量分布的神經(jīng)毒劑相比，但它作為一種毒彈裝備卻較為有價值.用來福槍射出STX到人體，其痛感與蚊子咬相仿，但不到15 min人即死亡，比細菌毒素所引起的死亡時間要短很多.STX是一種快速毒素，中毒后癥狀在0.25～4.00 h發(fā)作，它是強烈的膽堿酯酶抑制劑，對中樞神經(jīng)和外神經(jīng)均有強烈的作用;它對中樞的作用主要是對心血管和呼吸中樞的作用，它能妨礙離子的通透，從而擾亂神經(jīng)－肌肉的傳導(dǎo).

4 海洋生物毒素的應(yīng)用前景展望

21世紀被稱為海洋的世紀，海洋更被譽為21世紀人類社會賴以生存和發(fā)展的另一個星球.進入21世紀，人類社會面臨著日益嚴重的“人口劇增，資源匱乏，環(huán)境惡化”三大問題的嚴峻挑戰(zhàn).隨著陸地資源的不斷減少，開發(fā)海洋，向海洋索取食物和藥物變得日益迫切和重要.因此，研究海洋生物毒素具有重要的理論價值和實際應(yīng)用前景，一方面它可為神經(jīng)生理學(xué)的研究和細胞調(diào)控分子機理提供了豐富的工具藥，如特異作用于離子通道的生物活性物質(zhì)大部分來自海洋生物毒素，包括芋螺毒素、河豚毒素和西加毒素等;另一方面它對攻克人類面臨的重大疑難疾病具有重要的意義，如部分海洋生物毒素具有顯著的抗癌、抗腫瘤、抗病毒活性，有的在鎮(zhèn)痛方面具有良好的效果，并且無成癮性，有些對調(diào)節(jié)血壓有良好的開發(fā)潛力，此外，海洋生物毒素還可直接開發(fā)為天然藥物，或作為先導(dǎo)化合物用于新藥的研究.

海洋生物中的活性物質(zhì)很多，有相當(dāng)數(shù)量的結(jié)構(gòu)已經(jīng)確定的化合物尚未進行生理及藥理方面的研究.到目前為止，所研究過的海洋生理活性物質(zhì)還不到海洋生物總數(shù)的1%，對有毒海洋生物的研究所占比例更少.海洋是一個龐大而復(fù)雜的生物世界，其環(huán)境中的物質(zhì)交換比陸地上要頻繁，食物鏈也復(fù)雜，這勢必造成海洋生物的化學(xué)成分(包括毒素)分布呈多元性，另一方面，這也反映了海洋藥物的研究確實存在著困難，如含量極少、分離純化和合成較難等;有些具有鎮(zhèn)痛作用的毒素需脊髓鞘內(nèi)埋植套管給藥，給藥途徑復(fù)雜，如美國上市的芋螺毒素MⅦA.

然而，隨著化學(xué)及現(xiàn)代生物學(xué)研究分析手段的不斷更新，海洋活性物質(zhì)越來越多地受到各個國家的重視，近年來，我國顯著加強了對海洋資源開發(fā)利用的重視和資金投入，制定了《中國海洋21世紀議程》，并將海洋藥物列為一個獨立的專題和學(xué)科，同時，啟動了以提供新藥先導(dǎo)物為目的的海洋天然產(chǎn)物研究項目.當(dāng)前，我國海洋生物毒素的研究與國際先進水平間的距離正在縮小，向海洋要食物、要藥物已經(jīng)從一句口號變成了現(xiàn)實，在全國范圍，多方面的海洋生物資源的開發(fā)和利用為我國國民經(jīng)濟的持續(xù)健康發(fā)展注入了活力并做出了巨大的貢獻.

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Research Progresses of Marine Biotoxins

BING Hui，GAO Bing-miao，YU Hai-peng，HU Yuan-yan，ZHU Xiao-peng，ZHANGSUN Dong-ting，LUO Su-lan

(Key Laboratory of Education Ministry for Tropical Biological Resources，Hainan University，Haikou 570228，China)

Because of strong toxicity，novel structure，specific pharmacological effects，some marine biotoxins have become powerful tools of pharmacology and neuroscience，and new medicine source.In the paper，several important toxins，such as peptides，polyethers and alkaloids，which are roughly classified according to their chemical structure were reviewed，and the application prospects of them were discussed.

marine biotoxins;conotoxin;ciguatoxin;tetrodtoxin

Q 946 < class="emphasis_bold">文獻標志碼:A

A

1004－1729(2011)01－0078－08

2010－11－05

國家自然科學(xué)基金(30860368);國家“863”計劃(2007AA02Z114);重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項課題(2009ZX09103－644)

邴暉(1985－)，女，湖北武漢人，海南大學(xué)材料與化工學(xué)院2008級生物化工專業(yè)碩士研究生.

羅素蘭，Tel:0898－66289538;E－mail:luosulan2003@163.com