李會(huì)芳 劉 平 李志勝

已有研究證實(shí)太陽光以及一些日常光輻射如電腦、燈等輻射能導(dǎo)致視網(wǎng)膜損傷，這種損傷主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)細(xì)胞和光感受器細(xì)胞等受損［1］。當(dāng)因超聲乳化晶狀體吸出術(shù)把變混濁的晶狀體摘出時(shí)這種損傷會(huì)相應(yīng)增加。與這種損傷相關(guān)的疾病如年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是臨床醫(yī)師比較關(guān)心的問題。引起AMD的病因尚未確定，可能與遺傳、慢性光損害、營養(yǎng)失調(diào)、中毒、免疫性疾病等有關(guān)，也可能為多種因素復(fù)合作用的結(jié)果。AMD是歐美等發(fā)達(dá)國家老年人視力喪失的首要原因，雖然不是我國老年人視力喪失的首要原因，但是近年來本病的發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)。目前因AMD引起的視力減退還沒有特效的治療方法［2］。本文主要對(duì)超聲乳化晶狀體吸出術(shù)后AMD的發(fā)展及一些誘發(fā)因素加以闡述。

1 年齡相關(guān)性視網(wǎng)膜改變相關(guān)因素

隨著年齡的增加，人眼視網(wǎng)膜一些成分發(fā)生改變，這些改變主要有RPE細(xì)胞數(shù)量減少、對(duì)視網(wǎng)膜有保護(hù)作用的RPE細(xì)胞生成的黑色素、黃斑區(qū)葉黃素等減少、對(duì)視網(wǎng)膜危害的物質(zhì)如脂褐素生成增加、Bruch膜和脈絡(luò)膜血循環(huán)衰老等［3］。在這些改變的基礎(chǔ)上，如果出現(xiàn)一些誘發(fā)因素視網(wǎng)膜將發(fā)生一系列疾病，如AMD。

2 光化學(xué)損傷

光輻射包括紫外線(100～400 nm)、可見光(400～750 nm)和紅外線(750～10 000 nm)輻射。超過750 nm或低于400 nm的部分光線或被角膜吸收，或進(jìn)入眼內(nèi)而不被眼組織吸收，紫外線B(280～315 nm)和紫外線A(315～400 nm)被晶狀體阻擋，僅部分波長小于400 nm光線能到達(dá)視網(wǎng)膜［4］。

視網(wǎng)膜是體內(nèi)特殊的光化學(xué)反應(yīng)器官，其感光細(xì)胞中含有多種色素，可以吸收輻射光譜中某些波段的光子而被激發(fā)。例如，視桿細(xì)胞中的視紫紅質(zhì)分子吸收光量子時(shí)，能使生色團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化，從11-順視黃醛轉(zhuǎn)變成全反型，此后依次發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，最終導(dǎo)致全反視黃醛與視蛋白分離，這些是眼視覺上的生理反應(yīng)。在這些生理反應(yīng)的過程中也會(huì)產(chǎn)生一些活性氧及自由基等?；钚匝趸蜃杂苫再|(zhì)活潑，極易與其他分子發(fā)生反應(yīng)，造成臨近組織的損傷［5］。正常眼組織里含有抗氧化的物質(zhì)［6］，當(dāng)這些抗氧化物質(zhì)含量減少或活性氧、自由基等生成過多，可引起視網(wǎng)膜病理意義的損傷反應(yīng)。這些損傷反應(yīng)主要表現(xiàn)在光感受器細(xì)胞、RPE細(xì)胞、脈絡(luò)膜血管層和Müller細(xì)胞等受損［7］。它們損傷的程度與光線照射強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、間歇時(shí)間以及光譜頻率分布有關(guān)。視網(wǎng)膜受到光線損傷的過程中，光感受器細(xì)胞首先受損，然后才是RPE細(xì)胞、脈絡(luò)膜血管層和Müller細(xì)胞等受到破壞。在光感受器細(xì)胞中，視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞哪一個(gè)先受到光損害在不同種類動(dòng)物中是不一樣的。在鼠類中，視桿細(xì)胞密集的視網(wǎng)膜首先受到光線的破壞［8］。在鴿類中，光線雖然首先破壞視錐細(xì)胞密集的視網(wǎng)膜，但是在細(xì)胞更新的過程中視桿細(xì)胞要比視錐細(xì)胞更新的慢［9］。既然RPE細(xì)胞具有生理性吞噬視網(wǎng)膜感光細(xì)胞外節(jié)段的功能，那么大量的光感受器細(xì)胞受損相應(yīng)的增加了RPE細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致PRE細(xì)胞功能進(jìn)一步減退。

3 白內(nèi)障術(shù)后的視網(wǎng)膜光損傷

晶狀體對(duì)光的通過能力隨年齡的增加而下降，在新生兒，少量的紫外線及大部分藍(lán)光可到達(dá)視網(wǎng)膜;正常年輕人的晶狀體可吸收大部分的370 nm以下的紫外線;到30歲時(shí)，晶狀體透過的紫外線可以忽略不計(jì)，并且透過的藍(lán)光也明顯減少。在晶狀體老化顏色發(fā)黃后，甚至可以吸收可見光中的藍(lán)光［3］。這時(shí)混濁的晶狀體就像一個(gè)黃色的濾過器阻止大量的藍(lán)光到達(dá)視網(wǎng)膜。當(dāng)超聲乳化晶狀體吸出術(shù)后混濁的晶狀體被透明的人工晶狀體取代時(shí)，大量的輻射光線進(jìn)入眼睛到達(dá)視網(wǎng)膜。在無晶狀體眼中，對(duì)藍(lán)光及部分紫外線A透射幾乎沒有限制。隨著透射量的增加，這種短波高能量、高強(qiáng)度光線對(duì)視網(wǎng)膜光感受器及RPE細(xì)胞的損傷相應(yīng)的增加。如酶系功能減退、過氧化作用加強(qiáng)、脂褐素以及脂褐素生色團(tuán)A2-E生成增加。

脂褐素(衰老色素)存在于RPE細(xì)胞中。RPE細(xì)胞生理性吞噬視網(wǎng)膜感光細(xì)胞外節(jié)段，外節(jié)段被RPE細(xì)胞吞噬后僅部分被酶分解消化，殘余的部分積累下來就形成脂褐素［10］。脂褐素顆粒的增加隨著年齡的增加而改變，它主要分布于視網(wǎng)膜的后級(jí)部，尤其是黃斑部，這種分布與視桿細(xì)胞在視網(wǎng)膜的分布大致相同。有研究發(fā)現(xiàn)脂褐素顆粒在黃斑小凹的含量比在黃斑旁中心凹低，而旁中心凹的含量比在周邊視網(wǎng)膜的含量高［11］，這充分說明了視網(wǎng)膜黃斑部受到的光線輻射要比周邊視網(wǎng)膜大。脂褐素的形成對(duì)視網(wǎng)膜的損害主要表現(xiàn)在產(chǎn)生氧自由基、單態(tài)氧以及其他的活性中間產(chǎn)物，這些產(chǎn)物通過氧化機(jī)制產(chǎn)生反應(yīng)導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變。隨著年齡的增加，脂褐素在RPE細(xì)胞內(nèi)逐漸沉積，導(dǎo)致RPE細(xì)胞體積逐漸增大，達(dá)到一定水平引起RPE細(xì)胞功能的降低［12］。

在免疫組織化學(xué)測(cè)試中發(fā)現(xiàn)A2-E存在于脂褐素中，由視黃醛和乙醇胺反應(yīng)緩慢生成，是構(gòu)成脂褐素的主要物質(zhì)，隨著年齡的增加在視網(wǎng)膜中逐漸沉積［13-14］。A2-E能誘導(dǎo)RPE細(xì)胞及其他細(xì)胞的的凋亡，并且能特異性作用于細(xì)胞色素氧化酶。在培養(yǎng)的RPE細(xì)胞中加入A2-E，7 d后經(jīng)過(480±20)nm (藍(lán)光)或(545±1)nm(綠光)持續(xù)15～60 s照射發(fā)現(xiàn)RPE細(xì)胞死亡顯著增多;如果在培養(yǎng)RPE細(xì)胞中加入A2-E而沒有經(jīng)過光線照射，發(fā)現(xiàn)沒有RPE細(xì)胞死亡;也有研究發(fā)現(xiàn)受到藍(lán)光照射引起細(xì)胞凋亡程度要比受到綠光照射的重［15］。這說明A2-E的存在是引起光毒性的首發(fā)因素，它能誘導(dǎo)光線尤其藍(lán)光損傷RPE細(xì)胞或加速RPE細(xì)胞死亡。在A2-E介導(dǎo)光線引起RPE細(xì)胞損害過程中主要是Caspase-3和Bcl-2共同作用的結(jié)果［16］。

藍(lán)光的波長為400～500 nm，這個(gè)波段的光線具有很高的能量。它是太陽光及日常生活中人工光線(照明燈、電腦)輻射中的一部分。光感受器視錐細(xì)胞光感受膜盤含3種不同的光色素，其中視錐細(xì)胞對(duì)藍(lán)光最敏感，它的最大吸收光譜是440 nm［2］。不同波長光線對(duì)視網(wǎng)膜損傷程度不一樣，一定強(qiáng)度紅光不能引起視網(wǎng)膜損傷，然而相同強(qiáng)度藍(lán)光能引起視網(wǎng)膜損傷，并且深色藍(lán)光比綠光對(duì)視網(wǎng)膜損傷力度高達(dá)50～80倍［17］。藍(lán)光對(duì)視網(wǎng)膜的破壞主要表現(xiàn)在對(duì)RPE細(xì)胞線粒體DNA的損害及激發(fā)氧自由基產(chǎn)生［18］，導(dǎo)致RPE細(xì)胞及光感受器細(xì)胞受損。藍(lán)光對(duì)視網(wǎng)膜的損害，相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可能是RPE細(xì)胞內(nèi)脂褐素生色團(tuán)介導(dǎo)的，脂褐素內(nèi)生色團(tuán)能使視網(wǎng)膜對(duì)藍(lán)光的敏感性增加［19］。

4 白內(nèi)障術(shù)后AMD的發(fā)展

Liu等［20］通過很多病例證實(shí)白內(nèi)障患者患AMD的幾率要比同年齡段非白內(nèi)障患者低，并且無晶狀體眼或植入透明的人工晶狀體的人群患AMD比白內(nèi)障患者的幾率大。對(duì)白內(nèi)障患者術(shù)后5 a隨訪發(fā)現(xiàn)，患者新生性AMD的發(fā)病率比同年齡段沒有做白內(nèi)障手術(shù)者增加，其中無晶狀體眼患者患新生性AMD的幾率是人工晶狀體眼的10倍。即使在排除性別、吸煙、玻璃膜疣、RPE紊亂等因素，無晶狀體眼患者患新生性AMD的幾率也是人工晶狀體眼的5.7倍［21］。

黃斑囊樣水腫也是超聲乳化晶狀體吸出術(shù)后的并發(fā)癥之一，有關(guān)學(xué)者認(rèn)為過多地暴露于紫外線和發(fā)熱的光線是造成黃斑囊樣水腫的主要因素之一［22］。但超聲乳化晶狀體吸出術(shù)造成的黃斑囊樣水腫一般術(shù)后視力較好。黃斑囊樣水腫一般發(fā)生在超聲乳化晶狀體吸出術(shù)后的1～3個(gè)月，大部分的水腫在幾周或幾個(gè)月內(nèi)消失，只有近1%的病例超過6個(gè)月發(fā)展成慢性黃斑囊樣水腫［23］。但是，慢性黃斑囊樣水腫與新生性AMD之間有無關(guān)聯(lián)還不確定。

有色人工晶狀體近幾年在臨床上應(yīng)用比較廣泛。Kernt等［24］利用RT-PCR檢測(cè)和免疫印跡顯示:在光誘導(dǎo)視網(wǎng)膜損害時(shí)Bcl-2隨著時(shí)間延長而減少，而Bax蛋白和血管生長因子隨著時(shí)間延長而增加，無色的人工晶狀體表現(xiàn)要比有色的人工晶狀體明顯。其中具有藍(lán)光和紫外線濾過的人工晶狀體要比只有紫外線濾過的人工晶狀體在削減光損害視網(wǎng)膜細(xì)胞中起的作用大，這充分說明了具有藍(lán)光濾過的人工晶狀體在光損害中能保護(hù)視網(wǎng)膜。Nolan等［25］在檢測(cè)植入具有濾過藍(lán)光的人工晶狀體是否影響黃斑色素光密度中發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間延長在植入具有濾過藍(lán)光的人工晶狀體眼的黃斑光密度增加，而沒有藍(lán)光濾過的人工晶狀體眼的黃斑光密度沒有改變。這表明具有濾過藍(lán)光的人工晶狀體對(duì)眼底是有保護(hù)作用的。植入具有藍(lán)光濾過的人工晶狀體中黃斑光密度的增加是否能減少AMD的發(fā)展或進(jìn)展還需進(jìn)一步研究。目前對(duì)于臨床上有濾過藍(lán)光的人工晶狀體是否具有保護(hù)視網(wǎng)膜受到光線的破壞或延緩AMD的發(fā)展相關(guān)報(bào)道較少。

近紅外線治療傷口最初用在航天員身上，并取得療效。最近研究顯示近紅外線在保護(hù)光損傷視網(wǎng)膜光感受器中起著主要的作用，其中670 nm發(fā)光二極管取得明顯的效果，該方法目前只在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得成效［26］。如果能投放到臨床應(yīng)用，那么對(duì)預(yù)防或延緩AMD將是一個(gè)創(chuàng)新、非侵入性的治療手段。

Santocono等［27］研究發(fā)現(xiàn)類胡蘿卜素如葉黃素、玉米黃素在濾過紫外線和藍(lán)光以及清除自由基等方面起著主要的作用。在日本鵪鶉動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)鵪鶉視網(wǎng)膜中類胡蘿卜素的種類和人類視網(wǎng)膜中類胡蘿卜素大致相同，并且也發(fā)現(xiàn)鵪鶉視網(wǎng)膜中的類胡蘿卜素能減弱光線對(duì)視網(wǎng)膜的破壞作用［28］。一些研究發(fā)現(xiàn)服用葉黃素、玉米黃素、鋅等抗氧化劑治療或預(yù)防AMD方面取得一定成效，但長期服用這些抗氧化劑會(huì)導(dǎo)致一些不良后果［29］。

5 小結(jié)

在我國致盲疾病中，白內(nèi)障仍然排在首位。隨著白內(nèi)障超聲乳化人工晶狀體植入術(shù)日益成熟，大部分白內(nèi)障患者術(shù)后都能獲得良好的視力。值得提出的是，很多高度近視并發(fā)白內(nèi)障患者術(shù)后視力也較好［30］。白內(nèi)障術(shù)后患者獲得良好的視力，并不代表我們臨床醫(yī)師的工作已經(jīng)完成，對(duì)于如何獲得良好的視覺功能以及維持術(shù)后長期的良好視力是我們每個(gè)臨床醫(yī)師以及患者所關(guān)心的問題，特別對(duì)哪些已經(jīng)有眼底病變的患者(高度近視合并眼底病變、AMD等)。大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示光損傷在白內(nèi)障術(shù)后視網(wǎng)膜病變中起著主要的作用，那么如何預(yù)防光損傷對(duì)白內(nèi)障術(shù)后視網(wǎng)膜病變的影響以及設(shè)計(jì)出人性化的人工晶狀體需要我們臨床醫(yī)師和基礎(chǔ)研究者共同努力。

1 Darzins P，Mitchell P，Heller RF.Sun exposure and age-related macular degeneration:an Australian case-control study［J］.Ophthalmology，1997，104(5):770-776.

2 劉家琦，李鳳鳴，主編.實(shí)用眼科學(xué)［M］.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:509-511，550.

3 何世坤，趙明威，陳有信，主編.視網(wǎng)膜色素上皮基礎(chǔ)與臨床［M］.西安:科學(xué)出版社，2005:147-154，170.

4 Boettner EA，Wolter JR.Transmission of the ocular media［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，1962，1(6):776-783.

5 Zhang XY，Zhou JL，F(xiàn)ernandes AF，Sparrow JR，Pereira P，Taylor A，et al.The proteasome is a target of oxidative damage in human retinal pigment epithelial cells［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2008，49(8):3622-3630.

6 Bebndig A，Svensson B，Marklund SL，Karlsson K.Superoxide dismutase isoenzymes in the human eye［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，1998，39(3):471-475.

7 Marc RE，Jones BW，Watt CB，Vazquez-Chona F，Vaughan DK，Organisciak DK.Extreme retinal remodeling triggered by light damage:implications for age related macular degeneration［J］.Mol Vision，2008，25(14):782-806.

8 Cicerone CM.Cones survive rods in the light-damaged eye of the albino rat［J］.Science，1976，194(4270):1183-1185.

9 Marshall J.Radiation and the ageing eye［J］.Ophthalmic Physiol Opt，1985，5(3):241-263.

10 Sundelin S，Wihlmark U，Nilsson SE，Brunk UT.Lipofuscin accumulation in cultured retinal pigment epithelial cells reduces their phagocytic capacity［J］.Curr Eye Res，1998，17(8):851-857.

11 Delori FC，Goger DG，Dorey CK.Age-related accumulation and spatial distribution of lipofuscin in RPE of normal subjects［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2001，42(8):1855-1866.

12 Powell SR，Wang P，Divald A，Teichberg S，Haridas V，McCloskey TW，et al.Aggregates of oxidized proteins(lipofuscin)induce apoptosis through proteasome inhibition and dysregulation of proapoptotic proteins［J］.Free Radic Biol Med，2005，38(8): 1093-1101.

13 Eldred GE.Lipofuscin fluorophore inhibits lysosomal protein degradation and may cause early stages of macular degeneration［J］.Gerontology，1995，41(2):15-28.

14 Abeywickrama C，Matsuda H，Jockusch S，Zhou J，Jang YP，Chen BX，et al.Immunochemical recognition of A2E，a pigment in the lipofuscin of retinal pigment epithelial cells［J］.PNAS，2007，104(37):14610-14615.

15 Sparrow JR，Nakanishi K，Parish CA.The lipofuscin fluorophore A2E mediates blue light-induced damage to retinal pigment epithelial cells［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2000，41(7):1981-1989.

16 Sparrow JR，Cai B.Blue light-induced apoptosis of A2E-containing RPE:involvement of caspase-3 and protection by bcl-2［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2001，42(6):1356-1362.

17 Rapp LM，Smith SC.Morphologic comparisons between rhodopsin-mediated and short-wavelength classes of retinal light damage［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，1992，33(12):3367-3377.

18 Godley BF，Shamsi FA，Liang FQ，Jarrett SG，Davies S，Boulton M.Blue light induces mitochondrial DNA damage and free radical production in epithelial cells［J］.J Bio Chem，2005，280 (22):21061-21066.

19 Nilsson SE，Sundelin SP，Wihlmark U，Brunk UT.Ageing of cultured retinal pigment epithelial cells:oxidative reactions，lipofuscin formation and blue light damage［J］.Doc Ophthalmol，2003，106(1):13-16.

20 Liu IY，White L，LaCroix AZ.The association of age-related macular degeneration and lens opacities in the aged［J］.AJPH， 1989，79(6):765-768.

21 Wang JJ，Klein R，Smith W，Klein BE，Tomany S，Mitchell P.Cataract surgery and the 5-year incidence of late-stage age-related maculopathy.Pooled findings from the Beaver Dam and Blue Mountain Eye Studies［J］.Ophthalmology，2003，110(10):1960-1967.

22 Donzis PB，DeBartolo DF，Lewen RM，May DR.Light-induced maculopathy and cystoid macular edema［J］.J Cataract Refract Surg，1988，14(1):84-85.

23 Dick JSB，Jampol LM，Haller JA.Macular edema［M］//Ryan SJ.Retina.3rd ed.Philadelphia:Mosby，2001:967-981.

24 Kernt M，Neubauer AS，Liegl R，Eibl KH，Alge CS，Lackerbauer CA，et al.Cytoprotective effects of a blue light-filtering intraocular lens on human retinal pigment epithelium by reducing phototoxic effects on vascular endothelial growth factor-alpha，Bax，and Bcl-2 expression［J］.J Cataract Refract Surg，2009，35(2): 354-362.

25 Nolan JM，O’Reilly P，Loughman J，Stack J，Loane E，Connolly E，et al.Augmentation of macular pigment following implantation of blue light-filtering intraocular lenses at the time of cataract surgery［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(10):4777-4785.

26 Qu C，Cao W，F(xiàn)an Y，Lin Y.Near-infrared light protect the photoreceptor from light-induced damage in rats［J］.Adv Exp Med Biol，2010，664(4):365-374.

27 Santocono M，Zurria M，Berrettini M，F(xiàn)edeli D，F(xiàn)alcioni G.Influence of astaxanthin，zeaxanthin and lutein on DNA damage and repair in UVA-irradiated cells［J］.J Photochem Photobiol B，2006，85(3):205-215.

28 Toomey MB，McGraw KJ.Modified saponification and HPLC methods for analyzing carotenoids from the retina of quail:implications for its use as a nonprimate model species［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2007，48(9):3976-3982.

29 Age-related Eye Disease Study(AREDS).A randomized，placebo-controlled，clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E，beta carotene and zinc for age-related macular degeneration and vision loss［J］.Arch Ophthalmol，2001，119 (10):1417-1436.

30 Ku WC，Chuang LH，Lai CC.Cataract extraction in high myopic eyes［J］.Chang Gung Med J，2002，25(5):315-320.