陽(yáng)洪波，潘 慧，王任直，于 淼

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1內(nèi)分泌科衛(wèi)生部?jī)?nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，2神經(jīng)外科，北京100730

·垂體下丘腦疾病的診治論壇病例報(bào)告·

鞍區(qū)曲霉菌病一例

陽(yáng)洪波1，潘 慧1，王任直2，于 淼1

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)分泌科衛(wèi)生部?jī)?nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，2神經(jīng)外科，北京100730

鞍區(qū)；曲霉菌；視野缺損；低鈉血癥

臨床資料

患者男性，67歲，因垂體瘤術(shù)后3年，間斷發(fā)熱、進(jìn)行性視力下降3個(gè)月入院?；颊?年前因手足麻木行頭部核磁共振(magnetic resonance, MR)發(fā)現(xiàn)垂體無(wú)功能大腺瘤，并行經(jīng)單鼻蝶垂體無(wú)功能大腺瘤切除及鞍底重建術(shù)，術(shù)后曾有腦脊液鼻漏。術(shù)前查雙眼視力：右眼0.9，左眼1.2。視野：雙側(cè)顳上1/4象限盲。術(shù)后病理為垂體腺瘤。術(shù)后患者曾在我院門(mén)診診斷為垂體前葉功能減退，未遵囑服用強(qiáng)的松及優(yōu)甲樂(lè)。入院前3年中曾兩次因感冒后惡心、嘔吐就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血鈉 120～130 mmol/L，給予氫化可的松治療后好轉(zhuǎn)。3個(gè)月前開(kāi)始逐漸出現(xiàn)右眼顳側(cè)偏盲、左眼視力進(jìn)行性下降，并間斷出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐。在我院急診就診，查血鈉123 mmol/L，頭顱CT示雙額葉側(cè)腦室前方腦實(shí)質(zhì)內(nèi)片狀低密度影，鞍區(qū)仍可見(jiàn)占位影像。予琥珀酸氫化可的松100 mg靜脈滴注及羅氏芬抗感染。為進(jìn)一步診治入院。既往史：膽囊結(jié)石、下肢深靜脈血栓。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)糖尿病病史。家族史：腦血栓家族史。

體格檢查：體溫36.0℃，血壓100/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm， 左眼直接對(duì)光反射消失，間接對(duì)光反射遲鈍，右眼直接對(duì)光反射遲鈍，間接對(duì)光反射消失。左眼無(wú)光感，右眼指數(shù)0.5 m，右眼顳側(cè)偏盲。甲狀腺不大，雙下肺呼吸音偏低，心律齊，腹軟，陰毛Ⅲ期，四肢肌力Ⅴ級(jí)，生理反射存在，病理反射未引出。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞12.15×109/L，中性粒細(xì)胞比例0.81，血紅蛋白142 g/L，血小板305×109/L。肝腎功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶38 U/L，肌酐76 μmol/L，尿素氮4.53 mmol/L，鉀3.8 mmol/L，鈉140 mmol/L，葡萄糖5.5 mmol/L。血漿皮質(zhì)醇(8 am)1.59 μg/dl(正常范圍4.0～22.3 μg/dl)，促腎上腺皮質(zhì)激素<5 pg/ml(正常范圍0～46 pg/ml)。甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸2.01 pg/ml(正常范圍1.80～4.10 pg/ml)，游離甲狀腺素0.88 ng/dl(正常范圍0.81～1.89 ng/dl)，三碘甲狀腺原氨酸0.65 ng/ml(正常范圍0.66～1.92 ng/ml)，甲狀腺素3.35 μg/dl(正常范圍4.30～12.50 μg/dl)，促甲狀腺素0.00 μIU/ml(正常范圍0.38～4.34 μIU/ml)。泌乳素0.9 ng/ml(正常范圍15.5～25.5 ng/ml)。促黃體生成素0.0 mIU/ml(正常范圍 0.0～11.1 mIU/ml)，卵泡刺激素0.0 mIU/ml(正常范圍0.0～20.3 mIU/ml)，雌激素32.0 pg/ml(正常范圍19.9～47.9 pg/ml)，雄激素364.4 ng/dl(正常范圍358～1217 ng/dl)。類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子36 ng/ml(與年齡匹配的正常范圍87～238 ng/ml)。鞍區(qū)核磁共振：與2個(gè)月前老片相比，鞍區(qū)軟組織信號(hào)明顯增大，形態(tài)不規(guī)則，不均勻強(qiáng)化，累及額葉；垂體柄及視交叉嚴(yán)重受壓，顯示欠清(圖1)。

結(jié)合上述病史、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，經(jīng)多科會(huì)診討論，意見(jiàn)為“鞍區(qū)及鞍上病變?cè)?個(gè)月內(nèi)明顯增大，考慮感染所致膿腫及炎性肉芽腫可能，腫瘤復(fù)發(fā)不除外”。經(jīng)完善各項(xiàng)術(shù)前準(zhǔn)備后在全麻下行開(kāi)顱鞍區(qū)占位病變探查切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)：“病變位于鞍區(qū)，包繞雙側(cè)視神經(jīng)及視交叉，可見(jiàn)實(shí)性、肉紅色病變， 質(zhì)韌， 血供一般，切開(kāi)后可見(jiàn)乳白色膿液流出”。術(shù)后病理：腦組織顯急性及慢性炎癥，可見(jiàn)真菌菌絲及肉芽組織形成；免疫組織化學(xué)：六胺銀染色、糖原染色及粘卡染色均陽(yáng)性(圖2)。術(shù)后給予氫化可的松20 mg(每日2次)、左甲狀腺素100 μg (每日1次)替代治療，及優(yōu)立康唑200 mg 靜脈滴注(每12小時(shí)1次)抗感染治療，患者病情穩(wěn)定，視力未進(jìn)一步惡化。

圖1 鞍區(qū)增強(qiáng)核磁共振提示蝶竇占位(A)并侵犯至雙側(cè)顳葉，信號(hào)不均勻，周邊環(huán)形強(qiáng)化(B)

討 論

曲霉菌屬一直被認(rèn)為是一種少見(jiàn)的機(jī)會(huì)性致病霉菌，但是目前已成為免疫功能低下患者致命性感染的一項(xiàng)重要病因。在侵襲性曲霉菌病中，最常見(jiàn)的病原體為煙曲霉菌，其次為黃曲霉菌、黑曲霉菌和土曲霉菌。侵襲性曲霉菌病最常見(jiàn)的部位是肺部，鞍區(qū)曲霉菌病非常罕見(jiàn)，因?yàn)槠渑R床表現(xiàn)與某些鞍區(qū)腫瘤相似，診斷往往比較困難。但是在各類(lèi)侵襲性曲霉菌病中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌病的死亡率最高，彌漫性曲霉菌性腦膜腦炎可導(dǎo)致致死性后果，因此及時(shí)診斷非常重要。

圖2 病理結(jié)果示光鏡下可見(jiàn)大量曲霉菌菌絲(六胺銀染色，×150)

通過(guò)查詢(xún)PubMed，包括本例在內(nèi)，迄今為止全球報(bào)道共28例。根據(jù)這些文獻(xiàn)報(bào)道，鞍區(qū)曲霉菌病的臨床表現(xiàn)主要包括頭痛、顱神經(jīng)受累和垂體前葉功能減退[1-24]。其中最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是急性或慢性頭痛，可表現(xiàn)為雙側(cè)額部、枕部和頂部疼痛以及球后疼痛。其次是第3對(duì)或第6對(duì)顱神經(jīng)受累所致眼肌麻痹和視神經(jīng)受累所致視力下降和偏盲。但垂體前葉功能減退在此類(lèi)患者中并非少見(jiàn)，早期可表現(xiàn)為促甲狀腺激素和皮質(zhì)醇降低[3]、泌乳素升高[4,6]。本例患者和文獻(xiàn)中報(bào)道的另1例患者表現(xiàn)為全垂體前葉功能減退[13]，無(wú)垂體后葉受累的報(bào)道。其他臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、腦脊液鼻漏、腦膜刺激征、頭暈、感覺(jué)異常和胃腸道不適，但均不具有特異性。

鞍區(qū)曲霉菌病的影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，難以與其他垂體腺瘤和鞍區(qū)浸潤(rùn)性病變區(qū)分。頭顱X平片可表現(xiàn)為蝶鞍擴(kuò)大、鞍底受到侵蝕變薄[10，16-17，23]。部分患者在CT上表現(xiàn)為鞍區(qū)占位伴鈣化[7-8]，MR上鞍區(qū)病變可表現(xiàn)為等信號(hào)、低信號(hào)和高信號(hào)[1-2，4]。另有1例患者M(jìn)R發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈栓塞[22]。本例患者的鞍區(qū)MR兼具占位和周邊環(huán)形強(qiáng)化的表現(xiàn)，結(jié)合其病程中間斷發(fā)熱，提示鞍區(qū)感染性疾病的可能性更大。

免疫力正常的人群中鞍區(qū)曲霉菌的發(fā)生率極低，鞍區(qū)曲霉菌患者通常存在某些免疫抑制因素，如粒細(xì)胞缺乏癥和糖尿病等。在已有的文獻(xiàn)報(bào)道中，最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素包括糖尿病史、垂體瘤手術(shù)或蝶鞍內(nèi)植入放射性物質(zhì)直接對(duì)垂體瘤進(jìn)行放射治療史以及副鼻竇炎。內(nèi)源性或外源性高皮質(zhì)醇血癥也是鞍區(qū)曲霉菌病的危險(xiǎn)因素之一，有1例患者的鞍區(qū)曲霉菌繼發(fā)于垂體促腎上腺皮質(zhì)激素微腺瘤[5]，1例患者因巨細(xì)胞動(dòng)脈炎接受長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療[12]。其他危險(xiǎn)因素包括上呼吸道感染史、惡性腫瘤史、肝硬化和長(zhǎng)期吸入鼻煙史。本例患者曾行經(jīng)蝶竇垂體瘤切除術(shù)，術(shù)后有一過(guò)性腦脊液鼻漏，存在明確的垂體前葉功能減退并且未接受替代治療，在病程中曾有數(shù)次腎上腺危象，這些都是其在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生曲霉菌病的危險(xiǎn)因素。

手術(shù)探查在鞍區(qū)曲霉菌病的診斷和治療方面都具有重要意義。曲霉菌病的確診需要感染部位的病理學(xué)證據(jù)和無(wú)菌部位培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果。有兩種特殊情況在無(wú)微生物學(xué)證據(jù)的前提下也可診斷為侵襲性曲霉菌?。旱谝唬M管曲霉菌培養(yǎng)為陰性，但組織病理學(xué)檢查中多次可見(jiàn)到曲霉菌菌絲；第二，具有曲霉菌感染的臨床表現(xiàn)的免疫功能低下的患者，其替代性非培養(yǎng)方法檢測(cè)(半乳甘露聚糖或1,3-β-D葡聚糖的檢測(cè)陽(yáng)性以及CT放射學(xué)結(jié)果相符)陽(yáng)性，則可作為確診病例。因?yàn)檠囵B(yǎng)的陽(yáng)性率很低，而如果診斷不及時(shí)，可能導(dǎo)致曲霉菌在顱內(nèi)播散，因此掌握手術(shù)指征、及時(shí)手術(shù)探查非常重要[10]。和本例患者一樣，絕大多數(shù)的鞍區(qū)曲霉菌病都是通過(guò)手術(shù)探查和組織病理學(xué)檢查得到最終診斷。多數(shù)病例術(shù)中可在蝶竇中發(fā)現(xiàn)膿性壞死組織，鞍底骨質(zhì)存在破壞，組織病理學(xué)檢查可見(jiàn)典型具有分隔的菌絲。中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為外科引流和系統(tǒng)性抗真菌治療。通過(guò)手術(shù)探查不僅有助于明確診斷，而且可以引流膿液、切除真菌感染組織，從而改善預(yù)后。本例患者突出的臨床問(wèn)題之一是視神經(jīng)受累，導(dǎo)致視力急劇下降和視野缺損，通過(guò)恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)挽救了視力。

綜上，鞍區(qū)曲霉菌病雖然罕見(jiàn)，但由于其致死率高，仍是鞍區(qū)占位性病變的重要鑒別診斷之一。尤其是對(duì)具有以下易感因素的鞍區(qū)占位性病變患者應(yīng)警惕鞍區(qū)曲霉菌病，包括糖尿病、經(jīng)蝶手術(shù)史、副鼻竇炎史、惡性腫瘤和化療史、高皮質(zhì)醇血癥和腎上腺皮質(zhì)功能減退等。鞍區(qū)霉菌病的臨床表現(xiàn)主要包括顱神經(jīng)受累、頭痛和垂體前葉功能減退，影像學(xué)可表現(xiàn)為鞍區(qū)占位和鞍區(qū)骨質(zhì)破壞，因?yàn)榕R床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查均不具有特異性，而真菌培養(yǎng)陽(yáng)性率不高，確診依賴(lài)于病理，手術(shù)和系統(tǒng)性抗真菌治療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

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