王云 岳云

首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院麻醉科

外科手術引起的組織損傷性疼痛占臨床各類急性疼痛的44%，是外科病人最常見的癥狀，是臨床最緊迫和最需要得到治療的一類疼痛。目前臨床上用于治療手術后急性疼痛的藥物主要是阿片類藥物、神經(jīng)傳導阻斷藥如利多卡因以及非甾體類抗炎藥等。阿片類藥物可引起惡心嘔吐、呼吸抑制、瘙癢、尿潴留、痛覺過敏、藥物耐受等副作用；神經(jīng)傳導阻斷藥可引起肢體麻木、抑制肌力恢復，延遲病人下床活動等缺點；而非甾體類藥物對胃腸道和凝血功能有明顯的影響。這些藥物副作用嚴重影響了術后鎮(zhèn)痛藥物的療效發(fā)揮，給臨床醫(yī)生的合理用藥帶來困難和挑戰(zhàn)。目前仍有高達70%的手術患者對術后鎮(zhèn)痛療效不滿意，相當一部分患者因不能耐受副作用而拒絕和中斷鎮(zhèn)痛治療。由于術后鎮(zhèn)痛的不完善，有25%～55%的術后急性疼痛轉化為慢性疼痛，延續(xù)數(shù)月或數(shù)年，甚至導致殘障，給家庭和社會帶來嚴重負擔[1]。由于手術后疼痛在病因?qū)W上不同于福爾馬林或辣椒素注射誘發(fā)的炎性疼痛，也不同于神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病理性痛，因此術后疼痛對鎮(zhèn)痛治療的反應也不同于炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛。例如，術后痛動物模型對脊髓NMDA受體阻斷劑、脊髓非NMDA受體阻斷劑和脊髓嘌呤受體拮抗劑的反應明顯不同于其它模型。因此將術后痛作為不同于神經(jīng)病理性痛和炎性痛的特殊類型疼痛加以深入研究，揭示其發(fā)生發(fā)展的機理，并基于其機理發(fā)展針對新靶點的新型高效能、低副作用的鎮(zhèn)痛藥物，對有效地進行圍手術期疼痛管理十分必要。

1 術后疼痛動物模型及痛行為

皮膚和深層組織在手術損傷后會發(fā)生靜息痛和觸壓痛。為了了解切口痛的機理，Kawamata等將志愿者前臂掌面做一小切口，檢測感覺的變化。在這些志愿者中，靜息痛在切皮后兩小時減輕并消失，而切口處對機械性刺激的痛覺反應仍維持數(shù)天（初級機械性痛覺過敏）[2]。Brennan[3]等建立的大鼠足掌面切口痛動物模型已為業(yè)內(nèi)廣為認可，該模型是在大鼠的后足爪的掌面做一切口，通常在吸入麻醉劑下無菌消毒后采用皮刀片在后足掌面做一1 cm長縱向切口深及皮下筋膜，起始部位離后跟近端0.5 cm，向腳趾方向延伸，用鑷子提起皮下的屈肌并縱向切開，然后將該肌肉送回原位，用尼龍線縫合切口以減少對縫合材料的炎癥反應，在術后第二天拆線。從麻醉中蘇醒和恢復后，將之放于以前適應的籠子里，再次適應15～20分鐘后，就可以進行行為學的檢測。

理想的術后疼痛動物模型的疼痛行為應與臨床術后疼痛行為的變化相一致。在大鼠足底切口痛模型中，大鼠通常在手術后數(shù)天不用術爪負重?？刹捎没诤笞ξ恢玫睦塾嬏弁丛u分量化這種保護性行為。與炎性疼痛模型相比，除在麻醉蘇醒期和恢復早期外，足底切口痛模型大鼠很少出現(xiàn)炎性疼痛大鼠出現(xiàn)的非誘發(fā)性患肢退縮抖動、舌舔等行為，表明切口痛刺激在強度上明顯低于化學刺激物。累計疼痛評分評價非誘發(fā)性疼痛反應，但它也可部分受機械性痛覺敏化的影響。累計疼痛評分與術后患者的靜息痛相關。機械刺激切口引起初級機械性痛覺過敏，是初級傳入感覺纖維激活所導致的夸大的反應。采用von Frey細絲接觸切口處，可對初級機械性痛覺過敏進行量化。von Frey細絲刺激下，手術足的機械退縮閾值中位數(shù)從術前的522 mN減少到術后2小時、1、2、3天的25、54、61和119 mN。接下來的3天，閾值進一步向術前值恢復。而假手術組刺激閾值不下降。重要的是，機械刺激退縮閾值的變化相對于累計疼痛評分可維持較長時間，且大鼠患足機械刺激退縮閾值隨時間的變化過程與Kawamata等報道的健康志愿者切口痛十分類似。在術后患者或志愿者也可出現(xiàn)靜息痛消失而機械刺激性疼痛持續(xù)的行為學變化。

使用術后疼痛動物模型比進行臨床研究有更多的優(yōu)點。臨床研究主要測量兩、三個參數(shù)的變化如靜息時疼痛評分、活動時疼痛評分和阿片類藥物使用量等，與臨床研究相比，動物模型的參數(shù)如熱敏潛伏期和機械性痛覺過敏閾值等更容易控制。研究表明，足底術后疼痛動物模型與臨床術后疼痛表現(xiàn)高度相關。臨床術后疼痛的癥狀與動物模型上相應的測量指標的對應關系見表1。

2 術后外周和中樞痛覺敏化

組織損傷可以導致傷害感受系統(tǒng)出現(xiàn)兩種反應，即外周敏化和中樞敏化。外周敏化是初級傳入纖維的變化引起的，表現(xiàn)為：對刺激反應閾值的下降、對閾上刺激反應增強、自主活動增強、感受野（刺激可誘發(fā)傳入神經(jīng)纖維動作電位的區(qū)域）的擴大。實驗表明外周傷害性感受器很容易對溫度刺激產(chǎn)生敏化，然而外周傷害性感受器對機械性刺激的敏化（與手術后機械性痛覺過敏有關）卻很難證實。因此，許多學者推測外周敏化可能在術后疼痛的機械性痛覺過敏中不扮演主要角色。外周傷害性刺激的傳入能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛傳遞神經(jīng)元的反應，稱為中樞敏化。損傷區(qū)域以外的刺激也可誘發(fā)脊髓背角的興奮性反應增加。外周敏化導致初級痛覺過敏，表現(xiàn)為對來自損傷區(qū)域的刺激產(chǎn)生夸大的疼痛反應。中樞敏化導致次級痛覺過敏，表現(xiàn)為損傷區(qū)域外的刺激也能產(chǎn)生明顯的疼痛反應。

2.1 外周痛覺敏化的機理

外周傷害感受器是理想的研究急性疼痛機理的靶點。初級傳入纖維的外周敏化的特點是反應閾值的降低、對閾上刺激反應幅度增加和自發(fā)活動的增加。有研究記錄了支配大鼠后足底面的機械敏感性傳入纖維在切開前和切開后45分鐘的情況，Aδ纖維在手術后沒有敏化，僅僅26%的機械刺激敏感性Aδ纖維和C纖維出現(xiàn)敏化，而41%的機械刺激不敏感性Aδ纖維和C纖維出現(xiàn)敏化[4]。手術切口的另一個主要效應是傳入纖維感受野的擴大，尤其是機械刺激不敏感性纖維的感受野。另一項研究中，Pogatzki[5]等研究了支配大鼠后爪無毛皮膚的Aδ纖維和C纖維在手術切開后1天的機械反應特性，他們在手術后1天從左脛神經(jīng)辨別出67根單一的傳入纖維，通過電刺激確認Aδ纖維和C纖維，結果發(fā)現(xiàn)在手術切開組有39%的纖維有自發(fā)活動，頻率在0.03～39.3個脈沖/秒之間，而在假手術組沒有自發(fā)活動，手術切開后傷害性初級傳入纖維持續(xù)的活動可能是導致保護性行為反應的原因。手術切開組Aδ纖維反應閾值中位數(shù)低于假手術組主要因為機械非敏化傳入纖維較少的緣故。兩組C纖維反應閾值中位數(shù)類似。在手術切開后1天，Aδ和C纖維的感受范圍擴大。Aδ和C纖維的自發(fā)活動不僅可以解釋非誘發(fā)性疼痛行為而且可以通過在中樞擴大反應來參與機械性痛覺過敏的形成。

表1 臨床術后疼痛癥狀與動物模型上測量指標的相應關系

神經(jīng)生長因子（NGF）在切口痛外周敏化中有重要作用。Banik[6]等發(fā)現(xiàn)，足掌切口處皮膚NGF的表達在手術后4 h、1天、2天和5天明顯增高，但在切口同側脛神經(jīng)和L4～L6背根節(jié)的表達沒有變化，腹腔給予NGF單克隆抗體能抑制保護性痛行為評分和熱痛覺過敏。乳酸能促進傷害性感受器對低pH的反應導致缺血性疼痛，Kim[7]等發(fā)現(xiàn)大鼠患側切口區(qū)乳酸濃度明顯高于對側，有助于術后疼痛的發(fā)生發(fā)展。外周組織熱敏辣椒素受體TRPV1也參與切口痛的產(chǎn)生，但術前皮內(nèi)注射高濃度的辣椒素卻能減少術后熱痛潛伏期和機械性疼痛閾值[8-9]。補體系統(tǒng)也有助于切開痛外周敏化。外科手術組織損傷激活補體，產(chǎn)生炎癥，補體C3a和C5a可以敏化皮下傷害性感受器，促進切口外周敏化[10-11]。

2.2 中樞痛覺敏化的機理

組織損傷后疼痛也與中樞神經(jīng)元興奮性的可塑性變化相關，電生理學研究已經(jīng)證實組織損傷能導致脊髓中樞敏化，因此減輕術后疼痛的一個策略是抑制脊髓背角神經(jīng)元敏化的發(fā)展。Pogatzki[12]等在研究中使用機械刺激分辨接受麻醉大鼠后掌信號傳入的背角神經(jīng)元，基于它們對刷和掐的反應又分為廣動力范圍（WDR）和高閾值（HT）神經(jīng)元。WDR神經(jīng)元對刷和掐均有反應，而HT神經(jīng)元僅對掐有反應。在所有WDR和HT神經(jīng)元，手術切開后背景活動均增加，并在約40%的神經(jīng)元保持最少1小時。WDR神經(jīng)元在手術切開后的行為學測試中對能產(chǎn)生退縮反應的弱細絲有反應。手術切開后，在一些神經(jīng)元還可觀察到刺激-反應功能的增強。這些對脊髓背角神經(jīng)元活動的研究表明，手術切開刺激可激活背角神經(jīng)元細胞，產(chǎn)生中樞敏化。外周傳入纖維激活所驅(qū)動的WDR和HT神經(jīng)元背景活動增加是術后持續(xù)性非誘發(fā)疼痛行為（保護性行為）的電生理學證據(jù)。由于在行為學測試中HT神經(jīng)元閾值并不減小到可以產(chǎn)生退縮反應的程度，說明WDR神經(jīng)元很可能涉及行為學實驗中所觀察到的退縮反應閾值減小的機理。

興奮性氨基酸及其受體系統(tǒng)在脊髓中樞痛覺敏化中有重要作用。離子型氨基酸受體包括NMDA受體和非NMDA受體，非NMDA受體又包括AMPA受體和KA受體；研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)給予非NMDA受體拮抗劑可抑制術后保護性疼痛行為，還可使機械性痛覺過敏反應閾值恢復至術前水平。令人驚奇的是，在手術后疼痛動物模型，鞘內(nèi)應用NMDA受體拮抗劑MK-801對術后疼痛動物的疼痛行為變化沒有作用，說明該模型大鼠的持續(xù)性疼痛行為和機械性痛覺過敏并不依賴于脊髓NMDA受體[13-16]。 近年來，一系列鞘內(nèi)及硬膜外應用AMPA受體拮抗劑的研究進一步確認了脊髓背角AMPA受體在手術后疼痛脊髓中樞敏化中的重要作用[16-18]。由于AMPA受體拮抗劑和NMDA受體拮抗劑一樣，具有不可接受的藥物副作用，其臨床應用前景堪憂。令人欣喜的是，通過對海馬和小腦AMPA受體的研究，人們已發(fā)現(xiàn)AMPA受體亞基GluR1和GluR2具有獨特的功能調(diào)節(jié)機制。這一發(fā)現(xiàn)提示有可能在不阻斷AMPA受體離子通道的情況下，通過干擾AMPA受體亞基功能調(diào)節(jié)的若干環(huán)節(jié)抑制AMPA受體的功能，從而避免AMPA受體拮抗劑的副作用，為相關疾病的治療及新藥發(fā)明開辟新思路。免疫組化和原位雜交研究表明，AMPA受體GluR1亞基在脊髓背角淺層（I-II層）有大量的表達，而GluR2亞基主要表達在脊髓背角II層內(nèi)側。既然AMPA受體亞基在脊髓背角疼痛相關板層有表達，說明AMPA受體的功能調(diào)節(jié)可能在脊髓背角水平參與疼痛的發(fā)生和發(fā)展。近年來的研究表明，AMPA受體功能調(diào)節(jié)機制（重要絲氨酸位點磷酸化、磷酸化驅(qū)動的GluR1和GluR2轉運、GluR1和GluR2與伙伴蛋白的相互作用、Stargazin中介的AMPA受體突觸靶向等）在炎性疼痛或神經(jīng)病理性疼痛的脊髓中樞敏化中扮演重要作用[19]。Hartmann[20]等采用基因敲除小鼠證實，GluR1基因敲除小鼠脊髓神經(jīng)元AMPA受體通道密度降低，對Ca2+通透性下降，對急性炎性痛覺過敏反應減弱，而GluR2基因敲除小鼠脊髓AMPA受體對Ca2+通透性增加，對急性炎性痛覺過敏反應增強，提示脊髓背角AMPA受體組分變化影響AMPA受體的功能。本研究組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在手術后疼痛模型，手術同側脊髓背角AMPA受體GluR1-Serine-831位點磷酸化水平出現(xiàn)特征性動態(tài)變化，并且平行于疼痛行為的變化，令人驚奇的是， AMPA受體GluR1-Serine-845位點磷酸化水平卻沒有變化，提示AMPA受體GluR1-Serine-831位點磷酸化，而不是GluR1-Serine-845位點磷酸化參與手術后疼痛過程[21]。脊髓背角AMPA受體在術后疼痛中的完整功能調(diào)節(jié)機制尚需深入研究。

脊髓背角星形膠質(zhì)細胞的激活在術后疼痛中有重要作用。Obata[22]等發(fā)現(xiàn)，術后24小時內(nèi)可發(fā)生脊髓星形膠質(zhì)細胞的激活，并在術后第3天激活程度達峰值，膠質(zhì)細胞抑制劑能劑量依賴性地減少機械性痛覺過敏。提示脊髓星形膠質(zhì)細胞也可作為術后疼痛治療的重要靶點。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，脊髓大麻素受體2激動劑，能抑制術后脊髓膠質(zhì)細胞的激活，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛，說明脊髓大麻素受體2也參與脊髓痛覺敏化的發(fā)展[23]。

3 阿片類鎮(zhèn)痛藥誘發(fā)的術后痛覺敏化

研究發(fā)現(xiàn)，在術中使用阿片類藥物尤其是短效的瑞芬太尼后，患者蘇醒期躁動發(fā)生率高，術后出現(xiàn)痛覺過敏，對鎮(zhèn)痛藥的需求量明顯增加。因此闡明阿片類藥物導致痛覺過敏（opioid-induced hyperalgesia，OIH）的分子機制探討其治療策略，對圍術期疼痛管理十分重要。很多研究提供了OIH的證據(jù)：（1）連續(xù)7 天給予大鼠嗎啡鞘內(nèi)注射，在后爪退縮實驗中基礎痛閾降低；（2）皮下注射芬太尼的實驗中，基礎痛閾有類似降低，基礎痛閾降低持續(xù)到停止注射芬太尼后的第5 天；（3）給大鼠重復使用海洛因也可觀察到痛覺過敏現(xiàn)象；（4）通過皮下微量注射泵連續(xù)給予大鼠6 天嗎啡后，觀察到熱痛覺敏化和機械性痛覺超敏。這些動物實驗研究說明：使用阿片不僅可以導致阿片類藥物抗傷害感受作用缺失（耐受），而且可以使傷害性感受系統(tǒng)活化（敏化），即OIH。研究證實，OIH的發(fā)生與NMDA受體相關，因為NMDA受體拮抗劑可以逆轉OIH。PKCγ基因敲除鼠和CaMKII基因突變（Knock-in）鼠在應用阿片后不出現(xiàn)OIH現(xiàn)象，被認為NMDA受體激活后導致細胞外Ca2+內(nèi)流通過激活PKCγ和CaMKII，后者進一步參與OIH的發(fā)生[24-25]。NMDA受體也通過下游的神經(jīng)型一氧化氮合成酶（nNOS）-NO-cGMP信號級聯(lián)參與阿片耐受和痛敏，非選擇性NOS抑制劑L-NAME可以明顯抑制阿片耐受形成。氯胺酮是非競爭性NMDA 受體阻滯劑，術中靜脈給予亞麻醉劑量的氯胺酮可以緩解術后切口痛覺敏化。因此，NMDA 受體阻滯劑氯胺酮治療OIH 成為可能，但是NMDA 受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達，生理功能多樣，NMDA 受體的阻滯將干擾機體多種正常的生理功能。如氯胺酮易引起患者精神障礙等副作用而導致其臨床使用受到限制。因此，治療OIH 的NMDA 受體干擾劑應該是只針對開放通道的非競爭性低親和力抑制劑，既能預防NMDA 受體病理狀態(tài)的過度激活，又不影響正常的生理功能。隨著細胞信號轉導機制研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)NMDA受體通過下游多種信號級聯(lián)參與不同的生理和病理機制。因此，如能選擇性干擾NMDA受體下游與OIH相關的信號通路上的重要分子，可能為OIH的防治提供新途徑，即在不干擾NMDA受體重要生理功能的前提下抑制OIH的發(fā)生。臨床麻醉中，大多數(shù)全身麻醉中都需要合并使用阿片類藥物，因此在治療術后疼痛中，麻醉醫(yī)師應充分分析疼痛的性質(zhì)，是組織損傷性疼痛還是阿片誘發(fā)的痛覺過敏，還是混合性的，其分子機制是不一樣的。

4 術后急性疼痛向慢性疼痛的轉化

研究表明，25%～55%的術后急性疼痛可轉化為慢性疼痛，延續(xù)數(shù)月或數(shù)年，甚至導致殘障，給家庭和社會帶來嚴重負擔。因此，研究術后急性疼痛向慢性疼痛轉化的機理，分析其臨床風險和易感因素，建立有效的預測方法，對于避免術后慢性疼痛十分重要。以往的許多研究把急性疼痛嚴重程度作為術后急性痛向慢性疼痛轉化的重要風險因素。但近期研究提出了爭議，因為研究發(fā)現(xiàn)許多有嚴重術后急性疼痛的患者并沒有發(fā)展成慢性疼痛。從性質(zhì)上講，許多患者術后慢性疼痛包含神經(jīng)病理性疼痛成分。例如，疝氣手術、開胸手術和乳腺擴大根治術術后易出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛。免疫炎癥可能與術后慢性疼痛神經(jīng)病理性成分相關。研究發(fā)現(xiàn)，肺移植開胸手術患者的術后慢性疼痛發(fā)生率明顯低于肺癌開胸手術患者（5% vs.＞40%），提示免疫反應可能在術后慢性疼痛神經(jīng)病理性成分的發(fā)展中有重要作用，免疫抑制治療可作為開胸手術術后慢性神經(jīng)病理性疼痛的重要預防策略[26]。Nissenbaum[27]等人在動物實驗及臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，Stargazin基因單核苷酸多態(tài)性與術后慢性神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展相關，這為臨床及時發(fā)現(xiàn)術后慢性疼痛易感人群提供了有力幫助。由于Stargazin蛋白是AMPA受體轉運的輔助蛋白，因此可推測AMPA受體可能參與術后急性痛向慢性疼痛的轉化。

5 展望

未來有關圍術期疼痛研究的重點在于進一步闡明術后疼痛的外周和中樞機制，基于其機理開發(fā)新型靶向性鎮(zhèn)痛藥物；進一步闡明阿片類藥物引起的痛覺過敏的機制與術后疼痛機制的相互交叉關系，發(fā)現(xiàn)若干共享靶分子，為開發(fā)新型高效能藥物提供依據(jù)。進一步闡明術后急性疼痛轉化為慢性疼痛的分子機理，尤其是免疫炎癥機制在其中的作用。

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