（武漢工程大學(xué)綠色化工過(guò)程省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北武漢430074）

半富馬酸喹硫平的合成

（武漢工程大學(xué)綠色化工過(guò)程省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北武漢430074）

以鄰氯硝基苯和硫代水楊酸為起始原料，水相中堿化縮合成2－硝基2＇－羧基二苯硫醚（2）后，通過(guò)鐵粉還原成2－氨基2＇－羧基二苯硫醚（3），經(jīng)PPA催化環(huán)合制得10H－二苯并［b，f］［1，4］硫氮雜卓－11－酮（4），再通過(guò)產(chǎn)物4與三氯氧磷氯化、與哌嗪縮合、與側(cè)鏈2－（2－氯乙氧基）乙醇（6）縮合成得喹硫平（5），最后在乙醇中成鹽合成得半富馬酸喹硫平（1），總收率47.60%，結(jié)構(gòu)經(jīng)IR和1H NMR確認(rèn).

抗精神病藥；半富馬酸喹硫平；合成工藝

0 引 言

半富馬酸喹硫平（Quetiapine Hemifumarate，1），化學(xué)名為11－［4－［2－（2－羥基乙氧基）乙基］－1－哌嗪基］二苯并［b，f］［1，4］硫氮雜卓半富馬酸鹽，由英國(guó)阿斯利康公司研制，是美國(guó)FDA于1997年批準(zhǔn)在美國(guó)上市的一線非典型抗精神病藥.2000年國(guó)產(chǎn)喹硫平被批準(zhǔn)上市，同年進(jìn)口喹硫平也在國(guó)內(nèi)注冊(cè)，2001年在國(guó)內(nèi)上市［1］，該藥可阻斷腦內(nèi)多巴胺和5－羥色胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)受體［2］，具有較強(qiáng)的抗精神病作用，同時(shí)不會(huì)引起椎體外系副作用［3］，口服吸收良好，代謝完全［4］，臨床作為治療精神分裂癥的基本藥物.

通過(guò)查閱文獻(xiàn)，喹硫平（5）的合成路線主要有如下幾條：a.以2－氨基二苯硫醚（7）和氯甲酸苯酯（8）為起始原料，經(jīng)N酰化反應(yīng)，多聚磷酸（PPA）催化環(huán)合，三氯氧磷氯化，再分別與哌嗪和側(cè)鏈2－（2－氯乙氧基）乙醇（6）縮合生成產(chǎn)物5［5］；b.以7和8為起始原料，經(jīng)N?；磻?yīng)、N－（2－羥基乙基）哌嗪縮合、PPA環(huán)合、三氯氧磷氯化、與二甘醇反應(yīng)生成產(chǎn)物5［6］；c.以7和三光氣為起始原料，反應(yīng)生成2－異氰酸基二苯硫醚；經(jīng)PPA催化環(huán)合、三氯氧磷氯化后，再分別與哌嗪和6縮合生成產(chǎn)物5［7］；d.以鄰氟硝基苯和硫代水楊酸為起始原料，水相中縮合反應(yīng)生成產(chǎn)物2；再經(jīng)硫酸亞鐵還原、濃硫酸脫水環(huán)合、三氯氧磷氯化后與羥乙基氧乙基哌嗪縮合生成產(chǎn)物5［8］.

筆者對(duì)以上路線進(jìn)行研究改進(jìn)，選用鄰氯硝基苯和硫代水楊酸為原料，水相中堿化縮合成硫醚（2）后，通過(guò)鐵粉還原，PPA催化環(huán)合制得母核4，再經(jīng)三氯氧磷氯化后分別與無(wú)水哌嗪和6縮合得到產(chǎn)物5，最后在乙醇中與富馬酸成鹽得到產(chǎn)物1.其中制備母核4的路線涉及烴化、還原和脫水縮合三步反應(yīng)，以便宜易得的鄰氯硝基苯代替鄰氟硝基苯為原料，以工業(yè)鐵粉和稀鹽酸代替硫酸亞鐵為還原劑，均可以有效的降低反應(yīng)成本；并以PPA代替濃硫酸為脫水劑，有效地提高了反應(yīng)的收率；同時(shí)采用均勻設(shè)計(jì)對(duì)部分反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，使制備4的三步反應(yīng)總收率為87.36%.另外，由4制備產(chǎn)物5的三步反應(yīng)連續(xù)操作完成，也使操作大大簡(jiǎn)化，提高了收率，降低了成本.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：RY－1型熔點(diǎn)儀（天津市分析儀器廠）、RE－2000A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（鞏義市予華儀器有限公司），SHZ－DⅢ型循環(huán)水式真空泵（鞏義市英峪予華儀器廠），ZF7型紫外分析儀（鞏義市予華儀器有限公司）.

試劑：硫代水楊酸為工業(yè)品（質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞99%），鄰氯硝基苯為工業(yè)品（質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞99%），2－（2－氯乙氧基）乙醇為工業(yè)品（質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞99%），鐵粉為工業(yè)品（質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞99%），活性炭工業(yè)品（質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞99%），其他試劑均為化學(xué)純.

1.2 合成路線

合成路線如下反應(yīng)式.

1.3 2－硝基－2－羧基二苯硫醚（2）的制備

依次向250 m L三口瓶中加入23.20 g（0.15 mol）硫代水楊酸，90 m L氫氧化鈉（12 g，0.30 mol）水溶液，升溫至40℃，加入28.38 g（0.18 mol）鄰氯硝基苯，回流反應(yīng)5 h.反應(yīng)畢，乙酸乙酯萃取，合并油層，酸化，抽濾，濾餅水洗，烘干，生成39.51 g產(chǎn)物2，mp.160～164℃（文獻(xiàn)值［8］：mp.166～169℃），收率95.80%

1.4 2－氨基－2－羧基二苯硫醚（3）的制備

依次向500 m L三口燒瓶中加入22.41 g（0.40 mol）已活化的鐵粉，80 m L蒸餾水，適量稀鹽酸，升溫至60～70℃，攪拌30 min，滴加11.0 g（0.04 mol）2的200 m L乙醇溶液，回流反應(yīng)6 h.反應(yīng)畢，堿化，抽濾，濾液酸化，抽濾，濾餅水洗，烘干，生成8.82 g產(chǎn)物3，mp.154～158℃（文獻(xiàn)值［8］：mp.158～159℃），收率90.00%.

1.5 10 H－二苯并［b，f］［1，4］硫氮雜卓－11－酮（4）的制備

依次向100 m L三口瓶中加入2.45 g（0.01 mol）3，7.8 m L PPA，100～120℃反應(yīng)4 h.反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加入70 m L水，抽濾，烘干，生成2.24 g產(chǎn)物4，mp.254～260℃（文獻(xiàn)值［8］：mp.259～260℃），收率98.55%.1H NMR（d－DMSO），δ：10.73（s，1 H，NH），7.68（d，1 H，Ar H），7.57（d，1H，Ar H），7.54（d，1H，Ar H），7.49（t，1H，Ar H），7.45（t，1H，Ar H），7.37（t，1 H，Ar H），7.23（d，1H，Ar H），7.15（t，1 H， Ar H）；IR（KBr，v／cm－1）：3 448，1 649，1 661，1 425，1 138，756.

1.6 喹硫平（5）的制備

依次向100 m L三口瓶中加入11.10 g（0.049 mol）4，5.5 m L（9.02 g，0.058 mol）三氯氧磷，5 m L N，N－二甲基苯胺，11 m L甲苯，N2保護(hù)下回流反應(yīng)6.5 h.反應(yīng)畢，加入適量冰水，萃取，分出甲苯層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除部分甲苯，得黃色油狀液體.

依次向上述油狀液體中加入10.32 g（0.12 mol）無(wú)水哌嗪，40 m L乙醇，加熱回流反應(yīng)7 h.反應(yīng)畢，反應(yīng)液用適量水洗滌，收集油層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，得黃色油狀濾液.

依次向上述濾液中加入10.04 g（0.098 mol）碳酸鈉，3.32 g（0.022 mol）碘化鈉，6.13 g（0.049 mol）2－（2－氯乙氧基）乙醇，45 m L N－甲基吡咯烷酮，加熱回流反應(yīng)20 h.反應(yīng)畢，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯萃取后，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓回收乙酸乙酯，生成產(chǎn)物5的橙色油狀物14.11 g，總收率為75.19%（以4計(jì)）.1H NMR（d－DMSO），δ：7.51（d，1H，Ar H），7.39（d，1 H，Ar H），7.27～7.35（m，3H，Ar H），7.17（t，1H，Ar H），7.07（d，1H，Ar H），3.63～3.70（m，10H，CH2），2.64～2.67（m，6 H，CH2），1.25（s，1H，OH）.

1.7 半富馬酸喹硫平（1）的制備

依次向250 m L三口燒瓶中加入7.35 g（0.019 mol）產(chǎn)物5，150 m L無(wú)水乙醇，1.5 g（0.13 mol）活性炭，加熱回流反應(yīng)0.5 h，抽濾，向?yàn)V液中加入1.09 g（0.009 mol）富馬酸，加熱回流反應(yīng)2 h.反應(yīng)畢，緩慢冷卻至25～30℃，有白色晶體析出，抽濾，無(wú)水乙醇洗滌，50～60℃下真空干燥，生成產(chǎn)物1的白色固體7.07 g，mp.170～172℃（文獻(xiàn)［5］：172～173℃），收率74.50%.1H NMR（d－DMSO），δ：7.56（d，1 H，Ar H），7.41～7.48（m，2 H，COOH），7.36～7.40（m，3 H，Ar H），7.19（t，1 H，Ar H），7.00（d，1 H，Ar H），6.89（t，1H，Ar H），6.62（s，2 H，HC ═CH），3.55（m，2H，CH2），3.50（t，2H，CH2），3.42（t，4H，CH2），2.50（t，4H，CH2），1.13（t，1H，OH）；IR（KBr，v／cm－1）：3 318，2 944，2 869，1 735，1 600，1 458，1 413，1 130，1 083，745.

2 結(jié)果與討論

2.1 摩爾比及反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物2的合成的影響

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，原料投料摩爾比和反應(yīng)時(shí)間對(duì)實(shí)驗(yàn)收率均有一定影響.由“均勻設(shè)計(jì)法”得以下實(shí)驗(yàn)方案，相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦一并列于下表中［A：n（鄰氯硝基苯∶硫代水楊酸），B：n（氫氧化鈉∶硫代水楊酸），C：反應(yīng)時(shí)間（h）］.

由表1可知，收率較高的實(shí)驗(yàn)批次為1（95.8%）.增加鄰氯硝基苯的投料量，收率會(huì)升高；當(dāng)氫氧化鈉的投料量過(guò)低時(shí)，收率會(huì)較低，但加大氫氧化鈉投料量對(duì)反應(yīng)沒(méi)有太大作用；此反應(yīng)為水相回流反應(yīng)，5 h基本反應(yīng)完全，再增加反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率沒(méi)有明顯影響.

表1 實(shí)驗(yàn)方案與結(jié)果表Table 1 The table of test plan and result

故最終確定較優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件為：A（1.2）；B（2.0）；C（5.0），即：n（鄰氯硝基苯）∶n（硫代水楊酸）∶n（氫氧化鈉）＝1.2∶1∶2，反應(yīng)時(shí)間5.0 h.

2.2 溶劑對(duì)產(chǎn)物5的合成的影響

保持其他條件不變，在n（4）∶n（POCl3）＝1∶1.2的情況下，考察V（甲苯）∶V（三氯氧磷）不同配比對(duì)產(chǎn)物5的收率的影響，具體實(shí)驗(yàn)情況見(jiàn)表2（表中收率為三步反應(yīng)總收率，以4計(jì)）.

表2 體積比對(duì)產(chǎn)物5收率的影響Table 2 Effect of volume ratio on reaction yield for synthesizing 5

由表2可知，收率較高的試驗(yàn)批次為3（75.19%）.當(dāng)V（甲苯）∶V（三氯氧磷）＜（2.0∶1）時(shí)，增加甲苯的投料量，收率會(huì)升高，當(dāng)V（甲苯）∶V（三氯氧磷）＞（2.0∶1）時(shí)，增加甲苯的投料量，實(shí)驗(yàn)收率不再有明顯的提高，但后處理的復(fù)雜程度及相關(guān)反應(yīng)成本均有所提高.故最終確定較優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件為：V（甲苯）∶V（三氯氧磷）＝2.0∶1.

2.3 摩爾比對(duì)產(chǎn)物5的合成的影響

保持其它反應(yīng)條件不變，考察無(wú)水哌嗪的用量變化時(shí)對(duì)產(chǎn)物5的收率的影響，具體實(shí)驗(yàn)情況見(jiàn)表3（表中收率為三步反應(yīng)總收率，以4計(jì)）.

由表3可知，收率較高的試驗(yàn)批次為4（75.19%）.當(dāng)n（4）∶n（無(wú)水哌嗪）＜（1∶2.5）時(shí)，增加無(wú)水哌嗪的用量，實(shí)驗(yàn)收率有明顯的提高，但當(dāng)n（4）∶n（無(wú)水哌嗪）＞（1∶2.5）時(shí)，增加無(wú)水哌嗪的用量，實(shí)驗(yàn)收率略有降低，但反應(yīng)成本卻有所提高.故最終確定較優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件為：n（4）∶n（無(wú)水哌嗪）＝1∶2.5.

表3 摩爾比對(duì)5收率的影響Table 3 Effect of mole ratio on reaction yield for synthesizing 5

2.4 催化劑及反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物5的合成的影響

保持其它反應(yīng)條件不變，考察催化劑及反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物5的收率的影響，具體情況見(jiàn)表4（表中收率為三步反應(yīng)總收率，以4計(jì)）.

由表4可知，收率較高的試驗(yàn)批次為4（75.19%），在沒(méi)有碘化鈉存在條件下回流反應(yīng)30 h，實(shí)驗(yàn)收率才能達(dá)到72.50%，而在有碘化鈉存在條件下回流反應(yīng)20 h，即可達(dá)到75.19%收率，這是由于鹵代烷的親核取代活性I＞Br＞Cl，碘化鈉可引發(fā)反應(yīng)，因此大大提高了反應(yīng)效率，同時(shí)，在都加入碘化鈉為引發(fā)劑的條件下，反應(yīng)時(shí)間為20 h時(shí)，反應(yīng)收率最高.

表4 催化劑對(duì)產(chǎn)物5收率的影響Table 4 Effect of catalyst on reaction yield for synthesizing 5

故最終確定較優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件為：催化劑為Na2CO3＋NaI；反應(yīng)時(shí)間是20 h.

3 結(jié) 語(yǔ)

本研究在綜合相關(guān)參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)喹硫平的合成工藝進(jìn)行分析和改進(jìn)，通過(guò)大量的平行實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行反應(yīng)條件的優(yōu)化，提出了可行的工業(yè)化生產(chǎn)工藝.

本工藝路線簡(jiǎn)單穩(wěn)定，所用原料試劑價(jià)廉易得，除了4的氯代需要無(wú)氧條件以外，其他反應(yīng)步驟都沒(méi)有特殊操作要求，對(duì)半富馬酸喹硫平的工業(yè)化生產(chǎn)具有一定的指導(dǎo)意義.

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Synthesis of quetiapine hemifumarate

MING Juan，YANG Yi－h(huán)ong，ZHANG Heng，ZHANG Guo－long
（Key Laboratory for Green Chemical Process of Ministry of Eduction，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430074，China）

The synthetic routes had been studied for 10 H－dibenzo［b，f］［1，4］thiazepine－11－ketone（4），which was synthesized using thiosalicylic acid and o－chloro－nitrobenzene as starting materials，2－amino－2＇－carboxyl diphenylsulfide（2）was synthesized in aqueous phase，which was reduced by iron powder and cyclized in the polyphosphoric acid.Quetiapine Hemifumarate（1）was produced from 4，in the process of chlorination with phosphorus oxychloride，condensed with piperazine and 2－amino－4－chloro－pyrimidine（6），salt formed with fumaric acid in ethyl alcohol.The total yield was 47.60%.The structrue was confirmed by IR and1H NMR.

antipsychotic drug；quetiapine hemifumarate；synthesis study

張 瑞

TQ177.5

A

10.3969／j.issn.1674－2869.2011.10.004

16742869（2011）100001304

20100901

明 娟（1986），女，湖北十堰人，碩士研究生.研究方向：藥物合成.

指導(dǎo)老師：楊藝虹，女，教授，碩士研究生導(dǎo)師.研究方向：藥物合成.＊通信聯(lián)系人