本刊記者 王 輝

我國科學(xué)家揭示鐵泵蛋白Fpn1在鐵代謝及免疫應(yīng)激中的重要作用

本刊記者 王 輝

2011年6月24日的國際著名學(xué)術(shù)期刊《Blood》在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院營養(yǎng)科學(xué)研究所王福俤課題組的研究論文“Ferroportin1 deficiency in mouse macrophages impairs iron homeostasis and inflammatory responses”。該論文在國際上首次以巨噬細(xì)胞中鐵泵蛋白Ferroportin1（Fpn1）條件性敲除小鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，闡明了巨噬細(xì)胞Fpn1在維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的重要作用，首次揭示了Fpn1—巨噬細(xì)胞—免疫應(yīng)激間的體內(nèi)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制。

必需微量元素鐵是體內(nèi)合成血紅蛋白、肌紅蛋白等重要蛋白的重要原料，參與氧的運(yùn)輸、細(xì)胞呼吸等重要生理過程。鐵缺乏可導(dǎo)致細(xì)胞生長停滯甚至死亡，在人體表現(xiàn)出貧血癥狀；而在鐵蓄積的狀態(tài)下，二價鐵與過氧化氫和脂質(zhì)過氧化物反應(yīng)，對細(xì)胞產(chǎn)生毒性。機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)代謝具有非常復(fù)雜而緊密的調(diào)控體系。在正常生理狀態(tài)下，約5%的鐵由腸道吸收滿足人體日常生理需要，95%的鐵來源于巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬裂解衰老的紅細(xì)胞，然后將解離出的鐵離子泵回血液中被再利用（Iron Recycling）。前期研究發(fā)現(xiàn)Fpn1在巨噬細(xì)胞表達(dá)并可能參與細(xì)胞鐵外排過程。Fpn1突變可以引發(fā)以器官鐵蓄積為主要癥狀的人類遺傳病——血色病，晚期多伴有肝硬化、糖尿病等并發(fā)癥；王福俤組通過流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)中國人群中存在有Fpn1突變的血色病家系（未發(fā)表結(jié)果）。Fpn1在巨噬細(xì)胞參與鐵穩(wěn)態(tài)代謝中的分子機(jī)制目前還不十分清楚。

研究人員分別用L y s M-c r e與F4/80-cre小鼠與Fpn1-floxed小鼠雜交,制備了兩種巨噬細(xì)胞Fpn1條件性敲除小鼠模型。在正常飼料飼養(yǎng)時，巨噬細(xì)胞Fpn1敲除小鼠表現(xiàn)出輕度貧血與肝臟、脾臟及骨髓巨噬細(xì)胞輕度鐵累積的復(fù)雜表型；在注射葡聚糖鐵或苯肼誘導(dǎo)溶血性貧血的實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)pn1敲除小鼠巨噬細(xì)胞中累積了更多的鐵離子；在缺鐵糧食飼養(yǎng)時，F(xiàn)pn1敲除小鼠表現(xiàn)為更嚴(yán)重的貧血表型，脾臟和肝臟鐵水平與對照小鼠差異加大，提示Fpn1敲除后巨噬細(xì)胞鐵動員受阻，同時還提示在正常飼料飼養(yǎng)的Fpn1敲除小鼠，腸道鐵吸收起到了一定的代償作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞Fpn1缺失可導(dǎo)致小鼠炎癥刺激細(xì)胞因子分泌異常，并最終證實(shí)是Fpn1外排細(xì)胞鐵異常而影響了巨噬細(xì)胞免疫功能。本論文首次在小鼠體內(nèi)提供了巨噬

科細(xì)胞中Fpn1是具有外排鐵離子以及參與免疫功能的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步推測，巨噬細(xì)胞還可能存在其他未知的鐵離子外排通道。本研究為深入理解巨噬細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控分子機(jī)制提供了堅實(shí)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，為炎癥感染以及鐵代謝失衡相關(guān)疾病防治提供了重要理論依據(jù)。

“巨噬細(xì)胞與鐵穩(wěn)態(tài)”是國際研究熱點(diǎn)，也是王福俤研究組的重要方向之一。王福俤研究組近年來圍繞該方向還發(fā)現(xiàn)了新基因Mon1a調(diào)控巨噬細(xì)胞Fpn1細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)（Wang F, et al. Nature Genetics，2007）、地中海性貧血致病基因HRI參與巨噬細(xì)胞鐵代謝（Liu S, et al. Journal of Clinical Investigation, 2007）、遺傳性血紅蛋白缺陷小鼠的致病新基因Sec15L1參與轉(zhuǎn)鐵蛋白細(xì)胞內(nèi)吞過程（Lim JE, et al. Nature Genetics 2005）以及離子通道蛋白家族TRPML1是細(xì)胞溶酶體二價鐵離子通道蛋白（Dong XP, et al. Nature 2008）。

本文的第一作者是博士研究生張竹珍，參加本研究的還有研究生張帆、安鵬、郭鑫、陶云龍、吳謙、張玉超以及博士后沈媛媛和于昱等。本研究還得到了北京國家納米科學(xué)中心聶廣軍博士、美國佛羅里達(dá)大學(xué)Mitchell Knutson博士以及澳大利亞昆士蘭醫(yī)學(xué)研究所Greg Anderson博士的合作支持。

上述研究工作得到國家自然科學(xué)基金委、科技部“973”、中國科學(xué)院百人項(xiàng)目及上海市科委經(jīng)費(fèi)支持。