金連玉 周輝

尼群地平的工藝改進及優(yōu)化

金連玉 周輝

尼群地平為二氫吡啶類藥物，化學(xué)名為1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯甲酯，屬于鈣拮抗劑，其藥理作用類似于硝苯地平，對血管松弛作用較硝苯地平強，降壓作用維持時間久，藥效為硝苯地平的4倍?？诜招Ч?，生物利用度10%～20%。半衰期為10～22 h。血漿蛋白結(jié)合率約98%。臨床主要用于各型高血壓及心絞痛的治療。其合成路線為兩步合成反應(yīng)，起始原料以間硝基苯甲醛與乙酰乙酸乙酯進行Knoevenagel縮合反應(yīng)得中間體A，將中間體A與β-氨基巴豆酸甲酯進行Michael分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)得尼群地平產(chǎn)品，該法收率高，雜質(zhì)少。同時，設(shè)計了2個水平、3個因素進行正交試驗分析，進而摸索優(yōu)化出最佳實驗方案，提高產(chǎn)品收率，確保產(chǎn)品質(zhì)量。反應(yīng)式如下。

尼群地平;正交試驗;鈣拮抗劑

1 實驗部分

1.1 中間體A 2-(3-硝基亞芐基)-乙酰乙酸乙酯的制備

實驗儀器:三口瓶、機械攪拌、分液漏斗、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽濾漏斗等。

向裝有機械攪拌的1000 ml三口瓶中，依次加入二氯甲烷200 ml，間硝基苯甲醛100 g，98%的濃硫酸50 ml，開動機械攪拌，緩緩滴加入乙酰乙酸乙酯100 ml，控制在1 h內(nèi)滴完。在室溫下攪拌反應(yīng)8 h左右，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏斗內(nèi)靜置，將硫酸層分出，有機層用100 ml水洗滌、萃取3次，分出有機層，減壓蒸出二氯甲烷得濃縮液，向濃縮液中加入異丙醇200 ml，攪拌下析出黃色晶體，過濾、干燥得黃色晶體136．4 g，收率77．3%，熔點為105℃～106℃。

1.2 尼群地平的制備

實驗儀器:三口瓶、機械攪拌、回流冷凝管、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀等。

將三口瓶連接好機械攪拌、回流冷凝管，依次向三口瓶內(nèi)加入無水乙醇560 ml，中間體A100 g、β-氨基巴豆酸甲酯46 g，攪拌下加熱至回流，保持回流反應(yīng)5 h，反應(yīng)結(jié)束后，緩緩降溫至50℃，減壓蒸出乙醇至50 ml，冰鹽浴下攪拌2 h，析出淡黃色晶體。抽濾，干燥后得產(chǎn)品114 g，收率82．3%，熔點156～159℃。

2 正交試驗及實驗優(yōu)化部分

尼群地平合成工藝反應(yīng)時間長，產(chǎn)品質(zhì)量不易控制。通過正交實驗法從中找出最佳實驗方案達到提高生產(chǎn)效率的目的，鑒于此，針對影響尼群地平產(chǎn)品收率和質(zhì)量的特點，考察了3個重要因素，具體情況見表1。

表1 因素水平表

根據(jù)因素水平表，確定實驗方案并實施，具體實驗方案及實驗結(jié)果見表2:

表2 實驗方案與實驗結(jié)果正交實驗表

試驗結(jié)果分析:由極差的直觀分析可知最佳反應(yīng)條件為A1B2 c1，經(jīng)過連續(xù)3批試驗，平均收率均在81%以上，質(zhì)量均達到中國藥典標準。

3 結(jié)果與討論

中間體A的合成是尼群地平合成的關(guān)鍵步驟之一，將濃硫酸作為縮合催化劑，具有下列優(yōu)點:①反應(yīng)溫度低，既避免了高溫反應(yīng)所引起的副反應(yīng)又簡化了生產(chǎn)裝置，使工藝條件容易控制，便于操作。②反應(yīng)過程中生成的水與硫酸混溶，及時與反應(yīng)體系分離，有利于化學(xué)平衡向右移動，達到較高的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。③選用低沸點、化學(xué)穩(wěn)定性好的二氯甲烷代替甲苯、吡啶等試劑作反應(yīng)溶劑，有利于反應(yīng)溶劑的回收、重復(fù)使用．降低生產(chǎn)成本，減少生產(chǎn)過程造成的環(huán)境污染。

［1］ 國家醫(yī)藥管理局工業(yè)情報中心站．世界新藥．北京:中國醫(yī)藥科技出版社，1987:79-80．

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