李濱華 程曉敏

安徽大學化學化工學院，安徽合肥 230039

Ullmann反應下亞銅催化C-C
烯基化偶聯(lián)合成多取代吡咯化合物

李濱華 程曉敏

安徽大學化學化工學院，安徽合肥 230039

至今，金屬轉(zhuǎn)移催化的研究仍然受到化學工作者的青睞，在此我們以苯胺、2,3-二溴丙烯和乙酰乙酸乙酯等商品化的物質(zhì)為起始原料，在Ullmann反應條件下，碳酸銫為堿，8-羥基喹啉為配體，經(jīng)過銅鹽的氧化插入-還原消除機理合成了1,2,3,4-多取代的吡咯化合物，該化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H-NMR和13C-NMR鑒定確認。

Ullmann反應;亞銅催化;氧化插入-還原消除;多取代吡咯化合物

吡咯是一類重要的雜環(huán)化合物，其中多取代的吡咯類化合物具有一定的生物活性，多存在于許多天然產(chǎn)物中，許多的藥物中間體中也含有吡咯結(jié)構(gòu)片段，在某些材料領(lǐng)域也有相關(guān)的應用，因此該化合物的合成受到了許多國內(nèi)外化學工作者的青睞。

銅催化的Ullmann反應[4]在歷經(jīng)百年的發(fā)展后，逐漸成為合成芳基或烯基 C-C, C-O, C-N, C-S等偶聯(lián)的較為成熟的反應體系。這里，我們以較為成熟的Ullmann反應工作為基礎(chǔ)，以商品化的苯胺、乙酰乙酸乙酯等為起始原料，亞銅催化下通過分子間的反應兩步合成多取代的吡咯化合物(圖1)。該方法操作簡單，反應條件溫和，對環(huán)境友好。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

瑞士Bruker AVANCE 400 MHz型核磁共振儀( CDCl3為溶劑, TMS為內(nèi)標)等分析儀器，和其他相關(guān)常規(guī)合成儀器。

苯胺、乙酰乙酸乙酯、烯丙基溴等為市售化學純或分析純，CuI、Ligands等為市售的再經(jīng)過我們重結(jié)晶或精餾后的試劑。

1.2 合成

（1）化合物1的合成

冰鹽浴下，將Br2（40ml，780mmol）逐滴滴入裝有烯丙基溴（65ml，750mmol）和 CCl4（125ml）的混合溶液中。3～4h后，常壓蒸餾出CCl4和過量的Br2，然后再在蒸餾剩余物中加入H2O（10ml）和NaOH（55g，12.5mol）。邊反應邊常壓蒸餾，收集140℃左右餾分，將得到的濁水混合物用飽和食鹽水洗，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的混合物油泵減壓蒸餾，約70℃餾分為化合物1（2,3-二溴丙烯），為無色透明液體，得到約137mg產(chǎn)率為91%；1H-NMR：δ= 6.030(d,J= 2.0Hz, 1H)，5.633(d,J= 2.4Hz, 1H)，4.190(s, 2H)。

（2）化合物2的合成

圖 1

將苯胺（1.86g，20mol）加入到DMSO（20ml）中，然后再加入NaI（150mg），冰水浴冷卻下，滴入2,3-二溴丙烯（2g，10mmol），自然升溫至室溫，反應約3h。反應混合液用飽和食鹽水洗，乙酸乙酯萃取，反復2～3次，有機相用無水Na2SO3干燥，濃縮后柱層析（洗脫劑：V（正己烷）：V(乙酸乙酯) = 200:1），得產(chǎn)物無色透明液體1.83g為N-（2-溴烯丙基）苯胺，產(chǎn)率約87%；1HNMR：δ= 7.253-7.170（q，2H），6.784-6.735（t，1H），6.643-6.617（d，J= 7.8Hz，2H），5.866（d，J= 1.8Hz，1H），5.560（d，J= 1.2Hz，1H），4.003（s，2H）。

（3）化合物3的合成

于干燥的反應瓶中加入Cs2CO3(326mg，1mmol)，8-羥基喹啉（29mg，0.2mmol），CuI（19mg，0.1mmol），抽空換氮后，加入MeCN（2ml）、化合物2 N-（2-溴烯丙基）苯胺（106mg，0.5mmol）、乙酰乙酸乙酯（150ul，1mmol），80℃下反應20h后抽去溶劑乙腈，二氯甲烷溶解過濾，濃縮柱層析（洗脫劑：V（正己烷）：V(乙酸乙酯) = 50:1），得化合物3(ethyl 2,4-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylate)；1HNMR：δ= 7.469-7.382（m, 3H）,7.246(d, J= 9.2Hz, 2H), 6.482(s,1H), 4.332-4.279(q, 2H), 2.408(s,3H), 2.282(s, 3H), 1.384-1.348(t,3H);13C-NMR：δ = 166.336, 139.278, 136.478, 129.223, 127.743, 126.314, 121.100, 120.218, 112.446, 59.190, 14.560, 12.773, 12.547。

2 反應可能的機理

發(fā)展至今，盡管Ullmann反應形成了較為成熟的各種偶聯(lián)反應體系，但是關(guān)于其機理的認識大多還都是以實驗結(jié)果為基礎(chǔ)的感性認識，對銅催化劑的中間過渡態(tài)了解不多。在Cu參與的反應中，有兩種機理經(jīng)常被提及：(1) 以自由基為中間體的反應歷程；(2) 氧化插入和還原消除的過渡金屬偶聯(lián)反應歷程。經(jīng)過實驗驗證，Taillefer 小組認為Ullmann 反應和其他金屬參與的偶聯(lián)反應機理類似，即經(jīng)歷的是一個氧化插入和還原消除的過程。

基于我們對銅轉(zhuǎn)移催化Ullmann偶聯(lián)反應的認識和對實驗結(jié)果的分析，認為該分子間的烯基化C-C偶聯(lián)反應的可能機理如下(圖2, Path A and B)：

Path A：銅絡合物氧化插入到CBr鍵之間形成中間體T-1，堿作用下，乙酰乙酸乙酯與T-1反應形成CuIII中間體T-2，T-2可能發(fā)生兩種途徑的后續(xù)反應，一種途徑是N與羰基發(fā)生親核加成形成六元環(huán)狀三價銅中間體T-3，T-3發(fā)生銅的還原消除和失水、烯基雙鍵環(huán)內(nèi)異構(gòu)化，形成一價銅進入下一個循環(huán)和多取代的吡咯化合物；另一種途徑是T-2先發(fā)生銅的還原消除形成化合物T-4，然后T-4發(fā)生N對羰基的親核加成到T-5，再失水、烯基雙鍵向環(huán)內(nèi)異構(gòu)化形成目標化合物吡咯。

Path B：化合物1先與乙酰乙酸乙酯發(fā)生N對羰基的親核進攻形成烯胺類化合物T-6，一價銅的絡合物氧化插入到T-6的C-Br鍵之間形成中間體化合物T-7，然后形成三價銅中間體化合物T-8，最后銅還原消除形成一價銅進入下一個循環(huán)和目標化合物吡咯。

我們合成出化合物5，參考文獻[6]合成化合物4。

當把化合物4和2,3-二溴丙烯納入到反應體系中，并沒有觀測到有偶聯(lián)的產(chǎn)物，而當把化合物5納入到反應體系中時，得到的卻是，從粗譜（1H-NMR）分析，酰胺鍵斷裂的產(chǎn)物，部分片段是化合物2，部分片段是丙二酸單乙酯。該部分工作可間接證明多取代吡咯化合物的合成的可能機理PathB是不可能的途徑，因此我們推測PathA是我們反應的最可能的反應機理。

3 結(jié)果與討論

溶劑對該反應的影響較大，當我們以CH2Cl2，THF，dioxane，DMSO等為溶劑時都沒能取得以乙腈為溶劑的反應效果。

配體對該反應的影響也較大，實驗中我們分別以DMEDA(N,N’-二甲基乙二胺)、TMEDA(N,N’-四甲基乙二胺)、1,2-環(huán)己二胺、1,10-菲啰啉類化合物、2,2’-聯(lián)吡啶、N-甲基甘氨酸及N-甲基甘氨酸鹽酸鹽、L-脯氨酸、吡啶-2-羧酸等幾種化合物為配體時，總的產(chǎn)物的收率都很低，當用8-羥基喹啉為配體時反應給出了較高的產(chǎn)率，總收率接近40%。

另外，由于底物N-(2-溴烯丙基)苯胺在高溫下較不穩(wěn)定，部分會轉(zhuǎn)化成脫HBr的產(chǎn)物N-炔丙基苯胺，因此該反應的總收率稍低。我們的產(chǎn)物化合物3在空氣中較為穩(wěn)定，為白色粉末狀固體，室溫下可以長期保存。

10.3969/j.issn.1001-8972.2011.06.008

國家自然科學基金（20832006）資助

圖2 反應可能的機理(Possible Mechanism)