天津市靜?？h醫(yī)院（301600) 楊洪慶

急性冠脈綜合征（ACS）的最主要原因是各種原因起的血管內(nèi)皮損傷、動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，從而誘發(fā)的血小板激活、黏附、聚集。血小板的激活、黏附和聚集是血栓形成過程中的關(guān)鍵步驟，因此抗血小板治療也就成為ACS治療中的重中之重。替羅非班是一種強(qiáng)效的血小板表面糖蛋白（GP）Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑，它通過抑制血小板聚集的“最后通路”而發(fā)揮抗血小板作用，是目前國內(nèi)外最新型的抗血小板藥物，已廣泛應(yīng)用于抗栓治療中。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年8月～2010年10月期間天津市靜?？h醫(yī)院確診為ACS的住院患者120例。隨機(jī)分成兩組：治療組（國產(chǎn)替羅非班組60例），男性46例，女性14例，年齡40～78(60±5.5)歲。對(duì)照組60例，男性40例，女性20例，年齡38～80(56±6.2)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①反復(fù)胸痛及典型ST-T改變(2個(gè)或2個(gè)以上導(dǎo)聯(lián))；②cTnT陽性或CK-MB大于正常高限的2倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①難以控制的高血壓(>180／110mmHg)；②近期內(nèi)有重大手術(shù)、外傷；③半年內(nèi)腦血管病史，3月內(nèi)消化道出血病史；④)嚴(yán)重肝、腎疾患及感染者。

1.2 方法 兩組均給予常規(guī)治療：硝酸甘油+阿司匹林+氯吡格雷+低分子肝素+他汀類藥物+其他對(duì)癥治療。治療組給予國產(chǎn)鹽酸替羅非班，靜脈負(fù)荷量0.4μg/(min·kg)，用藥30min后，24 h維持量0.1μg/(min·kg)。研究終點(diǎn)為24h及30d。終點(diǎn)不良事件為急性心肌梗死，難治性心絞痛及心源性猝死，出血及血小板減少癥。腎功能不全者劑量減半。治療前后進(jìn)行血常規(guī)化驗(yàn)對(duì)比。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 大量出血為顱內(nèi)出血；明顯出血使Hb減低≥50g/L；少量出血為肉眼血尿、嘔血，可察覺出血使Hb降低≥30g／L；無明顯出血為血液丟失不超過以上標(biāo)準(zhǔn)；血小板減少為血小板計(jì)數(shù)小于60×109／L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)分析采用SPSS13.0軟件，P<0.05為有顯著性差異。

2 結(jié)果

兩組患者24h和30d終點(diǎn)事件發(fā)生率。國產(chǎn)鹽酸替羅非班組明顯低于對(duì)照組（P<0.01），均未見大出血或少量出血，主要表現(xiàn)為牙齦出血及皮下淤血，均未見血小板減少，兩組之間出血并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異（P<0.05）。見附表。

3 討論

ACS發(fā)病機(jī)制中不穩(wěn)定粥樣斑塊受損、破裂，損傷部位血小板激活和聚集形成血栓，血管內(nèi)皮損傷，血管內(nèi)皮下膠原纖維暴露，在血管受損處產(chǎn)生多種激動(dòng)劑使血小板激活和黏附，導(dǎo)致血小板表面糖蛋白受體改變，使血小板GPⅡb／Ⅲa受體改變成與纖維蛋白原橋受體結(jié)合的狀態(tài)，纖維蛋白原交叉地與多個(gè)血小板表面GPⅡb／Ⅲa受體結(jié)合，導(dǎo)致血小板聚集，形成血栓，造成臨床發(fā)生ACS[1]，血小板激活、粘附聚集是粥樣斑塊破裂表面動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵性起始步驟。

抗栓療法是目前治療ACS的重要手段，目前臨床自阿斯匹林、氯吡格雷、低分子肝素聯(lián)合抗凝治療以來，使ACS的預(yù)后得到明顯的改善，其中阿司匹林可以與環(huán)氧化酶活性部分絲氨酸殘基發(fā)生不可逆的乙?；磻?yīng)，從而使酶失活，抑制花生四烯酸（AA）代謝減少血栓素（TXA2）的產(chǎn)生，使血小板功能受到抑制，但不能抑制血小板通過其他介質(zhì)被活化，如凝血酶不依賴TXA2的通路使血小板活化。氯吡格雷（波立維）為強(qiáng)效二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗藥，能夠選擇性地與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體結(jié)合以不可逆地抑制血小板聚集的過程，且干預(yù)花生四烯酸、凝血酶和血小板活化因子等多種途徑引起的血小板聚集，還能通過干擾血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板激活與阿司匹林聯(lián)用可以顯著增強(qiáng)其抗栓療效[2]。

附表 兩組主要不良心臟事件和出血并發(fā)癥發(fā)生率的比較

無論ADP、凝血酶還是TXA，所有血小板聚集誘導(dǎo)劑引起血小板聚集，其最終通路是暴露血小板膜表面的糖蛋白GpⅡb／Ⅲa受體。血小板之間借助于纖維蛋白原、Vonwill-ebrand因子、纖維連接蛋白等連接在一起，導(dǎo)致血小板聚集，阻斷GPⅡb／Ⅲa受體即可有效地抑制各種誘導(dǎo)劑激發(fā)的血小板聚集。但兩藥物均只能阻斷血小板活化途徑中的一條途徑而抑制血小板的聚集。血小板的活化、聚集還可通過其他途徑進(jìn)行，因此仍有可能發(fā)生血小板形成事件，而替羅非班是一種可逆性的非肽類血小板GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑，它對(duì)血小板纖維蛋白原具有高度選擇型，競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原或假血友病因子介導(dǎo)的血小板聚集，從而阻斷血小板聚集的最后共同通路，可以更徹底地抑制血小板聚集，防止血小板血栓的形成[3]。它可以快速起效。停藥后4～10h血小板的活性就可快速逆轉(zhuǎn)，因此適合反復(fù)給藥[4]。研究證明[5]，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，替羅非班能夠進(jìn)一步降低UA及NSIMI患者主要不良心血管事件的發(fā)生率，并且安全性好。尤其對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者早期使用替羅非班可以發(fā)揮其抗血小板的藥理作用，阻止病變部位血小板血栓的形成和發(fā)展，減少靶血管病變的惡化，從而改善心肌缺血狀態(tài)，進(jìn)一步改善患者的預(yù)后，減少ACS的死亡率[6]。

替羅非班作為一種強(qiáng)效抗血小板聚集藥物，有誘發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)，主要副作用是出血和血小板減少。但是本研究中國產(chǎn)替羅非班組與對(duì)照組相比，嚴(yán)重出血發(fā)生率無顯著差異，血小板減少及輕度出血的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示出良好的安全性，可能的原因是替羅非班是非肽類的GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑，可以和GPⅡb／Ⅲa受體可逆性結(jié)合，達(dá)峰迅速，半衰期短，停止用藥后被抑制的血小板功能在1.5～4h內(nèi)即可恢復(fù)，不會(huì)造成長時(shí)間的血小板功能抑制?？傊?，國產(chǎn)鹽酸替羅非班安全性好，臨床療效確切，與肝素及阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)用，在飽和的抗凝、抗缺血治療的基礎(chǔ)上，能使ACS患者的終點(diǎn)不良事件顯著下降，明顯減少心血管并發(fā)癥等不良事件。