劉 健，匡濱海，隋雙明，王令東，閆玉剛，李少華

（1.南昌大學(xué)，江西 南昌 330006； 2. 江西省皮膚病專(zhuān)科醫(yī)院，江西 南昌 330001）

3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成研究

劉 健1，匡濱海1，隋雙明2，王令東1，閆玉剛1，李少華*

（1.南昌大學(xué)，江西 南昌 330006； 2. 江西省皮膚病專(zhuān)科醫(yī)院，江西 南昌 330001）

3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸是合成新型魚(yú)尼丁受體殺蟲(chóng)劑氯蟲(chóng)酰胺（chlorantraniliprole）的關(guān)鍵中間體。以2，3-二氯吡啶為原料通過(guò)肼基取代、馬來(lái)酸二乙酯環(huán)合、對(duì)甲基苯磺酰氯酯化、溴化氫溴化、濃硫酸氧化脫氫以及水解6步反應(yīng)制得3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸。反應(yīng)原料易得，條件溫和，產(chǎn)率較高，成本較低，是一條經(jīng)濟(jì)合理可行的工業(yè)化生產(chǎn)路線。

2，3-二氯吡啶；3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸；氯蟲(chóng)酰胺

無(wú)脊椎動(dòng)物會(huì)導(dǎo)致農(nóng)作物嚴(yán)重減產(chǎn)，在高效農(nóng)業(yè)中的危害巨大，如何生產(chǎn)一種高效、低毒、價(jià)格低廉以及對(duì)環(huán)境安全的農(nóng)藥迫在眉睫[1]。氯蟲(chóng)酰胺是杜邦公司于 2000年發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)的新型鄰甲酰胺基苯甲酰胺類(lèi)殺蟲(chóng)劑[2]，是一類(lèi)高效、低毒和作用機(jī)制獨(dú)特的新型魚(yú)尼丁受體殺蟲(chóng)劑，而3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸是合成氯蟲(chóng)酰胺關(guān)鍵中間體[3]。氯蟲(chóng)酰胺主要作用機(jī)制是誘導(dǎo)昆蟲(chóng)魚(yú)尼丁受體的活化、使內(nèi)源鈣離子庫(kù)的釋放[4]，有廣譜、殘效期長(zhǎng)、毒性低、與環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)鱗翅目害蟲(chóng)有特效[5-7]。目前氯蟲(chóng)酰胺市場(chǎng)前景看好，且在國(guó)內(nèi)尚無(wú)大規(guī)模生產(chǎn)，因此研究其中間體3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成，尋求一條經(jīng)濟(jì)合理、簡(jiǎn)單可行的工藝路線非常有必要。

1 合成路線選擇

根據(jù)文獻(xiàn)[8-14]記載，目標(biāo)化合物 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸合成路線有多條（如圖1和圖2）所示。

通過(guò)比較各條合成路線，圖1中主要集中在由B合成D的選擇上。直接合成時(shí)，雖然合成路線較為簡(jiǎn)單，產(chǎn)率較高，但是合成上以三溴氧磷作為溴化劑，對(duì)B進(jìn)行溴化，收率95.8%，但是三溴氧磷劇毒且價(jià)格昂貴，并且國(guó)內(nèi)尚未大規(guī)模生產(chǎn)，生產(chǎn)成本較高，因此工業(yè)化前景不理想；采用先先氯化再溴化合成 D時(shí)，該路線粗收率 93%,但是需要用硅藻土助濾劑過(guò)濾分離，用硫酸鎂、活性炭以及硅膠進(jìn)行除雜，后處理復(fù)雜，也不宜工業(yè)化；圖2所示的反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜，工業(yè)化要求較高，生產(chǎn)成本太高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；所以綜合來(lái)看在 D的合成上采用先經(jīng)過(guò)對(duì)甲基苯磺酰氯酯化、再用溴化氫溴化兩步反應(yīng)，并且對(duì)甲基苯磺酰氯國(guó)內(nèi)已經(jīng)大規(guī)模生產(chǎn)并且價(jià)廉，后處理簡(jiǎn)單且收率較高。因此，用本條合成路線合成化合物F無(wú)疑是一種較好的工業(yè)化路線。

圖1 化合物F合成路線1Fig.1 The synthesis route 1 of compound F

圖2 化合物F合成路線2Fig.2 The synthesis route 2 of compound F

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

1H NMR用Brücker Am-300型核磁共振儀測(cè)定(TMS為內(nèi)標(biāo))；稱(chēng)量天平采用上海精密科學(xué)儀器有限公司天平儀器廠的上平牌JY4001型(精密度0.1 g)；鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司生產(chǎn)的DF-101S型集熱式磁力攪拌器；上海亞榮生化儀器廠生產(chǎn)的RE52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；浙江黃巖求精真空泵廠生產(chǎn)的SHZ-D（Ⅲ）型循環(huán)水式真空泵等。

2，3-二氯吡啶，馬來(lái)酸二乙酯，對(duì)甲基苯磺酰氯，溴化氫，濃鹽酸，濃硫酸等，其他試劑均為市售CP或AR。

2.2 反應(yīng)步驟

2.2.1 3-氯-2-肼基吡啶的合成（A）

80%的水合肼125 mL室溫下加入到含2，3-二氯吡啶73.5 g（0.5 mol）和95%乙醇300 mL的混合液中，攪拌回流30 h，放置，有大量白色結(jié)晶析出，過(guò)濾，干燥稱(chēng)重得白色固體67.3 g，熔點(diǎn)：165～168℃，產(chǎn)率94.4%。

2.2.2 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯的合成（B）

無(wú)水乙醇180 mL與4.8 g金屬鈉制成醇鈉，然后在回流狀態(tài)下加入A 26.8 g及馬來(lái)酸二乙酯36.0 mL（5 min內(nèi)加入），回流反應(yīng)1 h，后降溫，降至65 ℃時(shí)加入冰醋酸15 mL，有沉淀析出，加入80 mL水將其溶解，攪拌降至室溫，放置，結(jié)晶析出，稱(chēng)重得淡黃色固體27.8 g，熔點(diǎn)：132～134 ℃，產(chǎn)率56%。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：10.15(s，1H，NH)，8.27~8.28(dd，1H，Py-6-H)，7.92~7.94(dd，1H，Py-4-H)，7.19~7.21(dd，1H，Py-5-H)，4.87~4.89(d，1H，CH)，2.88~2.93(q，1H，CH2-H)，2.36~2.39(d，1H，CH2-H)，3.73(s，3H，CH3)。

2.2.3 1-（3-氯-2-吡啶基）-4，5-二氫-3-[[（4-甲苯基）磺?；鵠氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(C)的合成

500 mL三口瓶中加入 B(21.7 g)、對(duì)甲基苯磺酰氯17 g以及200 mL三氯甲烷，冰浴下攪拌，緩慢滴加三乙胺10.0 g，升至室溫繼續(xù)反應(yīng)3 h，完畢后，用400 mL水洗2次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾掉部分溶劑，殘留物導(dǎo)入含有40 mL石油醚和80 mL乙酸乙酯的混合溶劑中，加熱回流1 h，置于冰箱中過(guò)夜，析出淡黃色固體30.1 g，收率91.8%，熔點(diǎn)：101～103 ℃。

2.2.4 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成（D）

500 mL三口瓶中加入C(27.6 g)、三氯甲烷300 mL以及4.5 g冰醋酸，冰浴攪拌下通入14.6 g（0.18 mol）溴化氫，完畢后升至室溫?cái)嚢? h，通氮?dú)廒s走多余的溴化氫，控溫在0 ℃條件下緩慢滴加氨水（25%～28%）30 mL，中和反應(yīng)液至pH為中性后，用400 mL水洗3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑，得琥珀色油狀物，放置，油狀物變?yōu)楣腆w，稱(chēng)重為19.9 g，收率99.1%，熔點(diǎn)：62～64 ℃。1H NM R(300 M H z，CDCl3)δ：8.07~8.09(dd，1H，Pyridin-6-H)，7.65~7.68(dd，1 H，Pyridin-4-H)，6.8 5~6.8 9(dd，1 H，Pyridin-5-H)，5.25~5.32(q，1H,CH)，3.20~3.49(q，1H，CH2-H)，3.39~3.49(q，1H，CH2-H)，3.72(s，3H，CH3)。

2.2.5 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成（E）

D(20 g)，無(wú)水乙腈150 mL和98%濃硫酸10 mL置于反應(yīng)瓶中，攪拌5 min后，用過(guò)二硫酸鉀24 g處理，反應(yīng)混合物回流反應(yīng) 5 h，降溫，等內(nèi)溫降至 60 ℃時(shí)，過(guò)濾分出白色沉淀。濾餅用乙腈（2×25 mL）洗滌。濾液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至 100 mL。取500 mL反應(yīng)瓶1個(gè)，加入200 mL水，在攪拌條件下緩慢加入濃縮的反應(yīng)液，出現(xiàn)橙黃色沉淀，過(guò)濾，順次用20%乙腈50 mL及水40 mL洗滌，得19.5 g，熔點(diǎn)：115～116 ℃，產(chǎn)率97%。

2.2.6 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成（F）

E(13 g)，甲醇45 mL，水30 mL置于反應(yīng)瓶中，攪拌下加入氫氧化鈉顆粒1.8 g，室溫?cái)嚢?.5 h，所有起始物質(zhì)都溶解，攪拌完成后將反應(yīng)液濃縮至40 mL，然后用水90 mL稀釋。反應(yīng)液用乙醚50 mL萃取，水層轉(zhuǎn)移至錐形瓶中，攪拌下用濃鹽酸逐滴處理至酸性，有沉淀析出，得棕色粉末10.3 g，熔點(diǎn)：194～198 ℃，產(chǎn)率 86.6%。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：8.49~8.50(dd，1H，Pyridin-6-H)，7.90~7.93(dd，1H，Pyridin-4-H)，7.43~7.47(dd，1H，Pyridin-5-H)，7.08(s，1H，Pyrazole)。

3 結(jié)果與討論

通過(guò)對(duì)各條路線的對(duì)比可以看出，筆者所選擇的是一條最為經(jīng)濟(jì)適用的合成路線，這條路線的亮點(diǎn)在于 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-4，5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯（D）的合成上。由于 2-（3-氯-2-吡啶基）-5-氧代-3-吡唑烷甲酸乙酯（B）中酮式（內(nèi)酰亞胺）為主要構(gòu)型，并且羥基活性較小，因此，在醇鹵置換反應(yīng)中[15]應(yīng)用氫溴酸、含磷溴化物、含硫溴化物和溴硅烷類(lèi)[4]均不能在 B的溴置換中獲得理想的結(jié)果。采用活性更高的五溴化磷和三溴氧磷，反應(yīng)條件要求較高，并且后處理復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。所以為避免醇羥基在直接溴代時(shí)發(fā)生副反應(yīng)，可先將醇羥基轉(zhuǎn)化成磺酸酯[16]，磺酸根負(fù)離子為弱堿，是一個(gè)很好的離去基團(tuán)，很容易與溴化氫發(fā)生SN2親核取代反應(yīng)。同時(shí)，筆者在參照文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)實(shí)驗(yàn)摸索，確定了反應(yīng)的最佳條件，n（B）/ n （對(duì)甲基苯磺酰氯）/ n （三乙胺）=1︰1.1︰1.2,反應(yīng)中用三氯甲烷而不用二氯甲烷更有利于工業(yè)回收。

在合成B的過(guò)程中筆者也通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定了反應(yīng)的最佳條件，物料配比等，在該步反應(yīng)中，通過(guò)一次次的摸索實(shí)驗(yàn)，確定最佳物料配比為n （3-氯-2-肼基吡啶）/ n （乙醇鈉）/ n （馬來(lái)酸二乙酯）=1︰1.1︰1.1。

4 結(jié) 論

比較了文獻(xiàn)報(bào)道的幾條合成3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸的合成路線，筆者選擇了以 2，3-二氯吡啶為原料，通過(guò)六步反應(yīng)來(lái)合成目標(biāo)化合物，通過(guò)在實(shí)踐中不斷摸索，對(duì)反應(yīng)條件、試劑和時(shí)間進(jìn)行了一定的改進(jìn)，使得反應(yīng)更加簡(jiǎn)單可行，反應(yīng)條件更加溫和，總收率相對(duì)較高，生產(chǎn)成本較低，筆者認(rèn)為是一條最為優(yōu)化的工業(yè)化生產(chǎn)路線。

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Synthesis of 3-Bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5- carboxylic Acid

LIU Jian1，KUANG Bin-hai1，SUI Shuang-ming2，WANG Ling-dong1，YAN Yu-gang1，LI Shao-hua*
(1. Nanchang University, Jiangxi Nanchang 330006，China；2. Jiangxi Provincial Hospital for Skin Diseases, Jiangxi Nanchang 330001，China）

3-Bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5- carboxylic acid is an important intermediate of a new insecticide chlorantraniliprole.Taking 2，3-dichloropyridine as raw material，3-bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyra-zole-5- carboxylic acid was synthesized via hydrazino- substitution, diethyl maleate-cyclization, pyrazolidinecarboxylate-esterification, bromide hydrogen-bromination, concentrated sulfuric acid oxidative dehydrogenation and hydrolysis.The results show that the raw material of this reaction is easily acquired, reaction condition is mild and yield is higher with lower cost, this is a promising industrialization route.

2,3-dichloropyridine; 3-Bromo-1-(3-chloro-2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid; Chlorantraniliprole

TQ 460.6

A

1671-0460（2011）01-0011-03

CNKI:21-1457/TQ.20101222.1604.000 網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間： 2010-12-22 16:04

http://www.cnki.net/kcms/detail/21.1457.TQ.20101222.1604.000.html

2010-11-08

劉 ?。?985-），男，山東安丘人，南昌大學(xué)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)在讀碩士研究生，研究方向：藥物合成。E-mail：liujian339338@163.com。

李少華（1953-），男，教授，博士，研究方向：藥物合成。E-mail：lishaohua0131@yahoo.com.cn。