劉海蓉

(南京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院南京市口腔醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

鹽酸曲美他嗪分散片的制備與質(zhì)量控制

劉海蓉

(南京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院南京市口腔醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

目的 對(duì)鹽酸曲美他嗪分散片的制劑工藝和質(zhì)量控制方法進(jìn)行研究。方法 根據(jù)處方和制備工藝制備鹽酸曲美他嗪分散片，采用高效液相色譜法測(cè)定其有關(guān)物質(zhì)，紫外分光光度法測(cè)定其含量和溶出度。結(jié)果 所制鹽酸曲美他嗪分散片質(zhì)量穩(wěn)定，主要質(zhì)量參數(shù)分散均勻性符合要求。結(jié)論 鹽酸曲美他嗪分散片的設(shè)計(jì)合理，質(zhì)量可控，穩(wěn)定性好。

鹽酸曲美他嗪;分散片;質(zhì)量控制

鹽酸曲美他嗪是法國(guó)施維雅公司研制的一種新型抗心肌缺血藥物，由日本Kyoto制藥公司在日本首先上市，商品名為Vastarel，迄今已在90多個(gè)國(guó)家廣泛使用。鹽酸曲美他嗪具有對(duì)抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，能降低血管阻力，增加冠狀動(dòng)脈及循環(huán)血流量，促進(jìn)心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生，同時(shí)也能降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧的供需平衡[1]。鹽酸曲美他嗪用于心絞痛的預(yù)防和治療，具有臨床療效顯著、可與其他藥物合用、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)，隨著臨床研究的深入開(kāi)展，鹽酸曲美他嗪也逐漸應(yīng)用在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、急性心肌梗死等其他心血管疾病的治療[2－3]。目前國(guó)內(nèi)鹽酸曲美他嗪制劑皆為普通片劑或膠囊，但心絞痛常發(fā)病突然，患者急性發(fā)病時(shí)極有可能會(huì)發(fā)生吞服藥物困難。分散片作為新興劑型，具有崩解迅速、服用方便的特點(diǎn)，可吞服、咀嚼含吮或以水分散成均勻且口感良好的混懸液服用，尤其適合老人及吞服困難者或者特殊環(huán)境下的患者服用，可增加患者的順應(yīng)性[4]。因此，我院研制了鹽酸曲美他嗪分散片?，F(xiàn)將其制備和質(zhì)量控制方法報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

ZRS－4型智能溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠);UV－2201型紫外－可見(jiàn)分光光度計(jì)(日本島津公司);TDP型單沖壓片機(jī)(上海天祥制藥機(jī)械有限公司);SPD－10A/LC－10AT型高效液相色譜儀(日本島津公司);Agilent 1100型自動(dòng)進(jìn)樣器(美國(guó)安捷倫公司)。鹽酸曲美他嗪對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)為132381－200803);鹽酸曲美他嗪(山東科源制藥有限公司，批號(hào)為080912);微晶纖維素(批號(hào)為080717)、磷酸氫鈣(批號(hào)為080309)均由安徽山河藥用輔料股份有限公司生產(chǎn);交聯(lián)聚維酮(美國(guó)國(guó)際特品公司，批號(hào)為03400119204);交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(美國(guó)FMC公司，批號(hào)為T(mén)N08820465);阿司帕坦(常州法碼泰克藥用輔料有限公司，批號(hào)為07102218);硬脂酸鎂(湖州展望藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20080107)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與制備

2.1.1 處方

鹽酸曲美他嗪20 g，微晶纖維素66 g，磷酸氫鈣45 g，交聯(lián)聚維酮8 g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6 g，阿司帕坦4 g，硬脂酸鎂1 g，2%羥丙基甲基纖維素溶液(以50%乙醇配制)適量，共制成1 000片。

2.1.2 制備工藝

將鹽酸曲美他嗪原料過(guò)100目篩，其余輔料過(guò)80目篩，取處方量的鹽酸曲美他嗪與微晶纖維素、磷酸氫鈣、阿司帕坦和交聯(lián)聚維酮充分混合均勻;用2%羥丙基甲基纖維素乙醇(50%)溶液濕法制粒，過(guò)內(nèi)徑0.850 mm(24目)篩制得濕顆粒，烘干至水分不高于2%，制得干顆粒;將干顆粒以內(nèi)徑1.190 mm(16目)篩整粒，加入硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻;根據(jù)顆粒含量計(jì)算片重，壓片，得鹽酸曲美他嗪分散片。

2.2 質(zhì)量控制

2.2.1 有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)(高效液相色譜法)

色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;流動(dòng)相為用磷酸調(diào) pH至 2.8的0.025 mol/L磷酸二氫銨溶液－甲醇(80∶20);檢測(cè)波長(zhǎng)為232 nm;流速為1.0 mL/min。精密稱取本品細(xì)粉適量，約相當(dāng)于鹽酸曲美他嗪15 mg，置25 mL量瓶中，加流動(dòng)相超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液;精密量取續(xù)濾液1 mL，置100 mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。取對(duì)照溶液10 μL，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為記錄儀滿量程的10% ～20%;再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各10 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1.5倍(1.5%)。結(jié)果本品有關(guān)物質(zhì)含量為0.32%。

2.2.2 含量測(cè)定(紫外－可見(jiàn)分光光度法)[5]

取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于鹽酸曲美他嗪20 mg)，置100 mL量瓶中，加0.05 mol/L的硫酸溶液適量，超聲使鹽酸曲美他嗪溶解，放冷，用0.05 mol/L的硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5 mL，置50 mL量瓶中，用0.05 mol/L的硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻，照2005年版《中國(guó)藥典(二部)》附錄ⅣA紫外－可見(jiàn)分光光度法在232 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C14H22N2O3·2 HCl的吸收系數(shù)()為286計(jì)算，即得。結(jié)果本品相對(duì)百分含量為99.6%。

2.2.3 分散均勻性

按照2005年版《中國(guó)藥典(二部)》附錄ⅠA規(guī)定操作，取本品2片，置100 mL水中振搖，水溫(20±1)℃，應(yīng)在3 min內(nèi)崩解，混懸液應(yīng)能全部通過(guò)2號(hào)篩(內(nèi)徑0.850 mm)。結(jié)果本品2 min內(nèi)全部崩解，混懸液完全通過(guò)2號(hào)篩，表明分散均勻性良好。

2.2.4 溶出度測(cè)定

溶劑選擇:鹽酸曲美他嗪在水中易溶，故選用水為溶出介質(zhì)。

測(cè)定波長(zhǎng)選擇:本品的溶出溶液在0.05 mol/L硫酸溶液中、(232±2)nm波長(zhǎng)處具有明顯的吸收特征，而處方量空白輔料同法測(cè)定則在232 nm波長(zhǎng)附近無(wú)吸收，故選擇232 nm為測(cè)定波長(zhǎng)。

線性關(guān)系考察:取鹽酸曲美他嗪20 mg，精密稱定，用0.05mol/L的硫酸溶液配制成質(zhì)量濃度分別為 4.0，8.0，12.0，16.0，20.0，24.0 μg/mL的溶液，在232 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，以吸光度(A)對(duì)溶液質(zhì)量濃度(C)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程 A=0.027 8 C+0.017 2，r=0.999 9(n=6)。結(jié)果表明，鹽酸曲美他嗪質(zhì)量濃度在4.0 ～24.0 μg/mL 范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

回收率試驗(yàn):分別精密稱取不同量的鹽酸曲美他嗪和空白輔料，混勻，用0.1 mol/L硫酸溶液配制成分別含主藥50%，80%，100%的溶液，每個(gè)質(zhì)量濃度配制3份，作為供試品溶液。另取鹽酸曲美他嗪對(duì)照品適量，用0.1 mol/L的硫酸溶液配制成每1 mL約含鹽酸曲美他嗪20 μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。取上述溶液，照紫外－可見(jiàn)分光光度法在232 nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度。結(jié)果平均回收率為99.8%，RSD=0.75%(n=9)，表明方法回收率良好。

溶出曲線測(cè)定:取本品和市售普通片，照溶出度測(cè)定法，分別于 3，6，10，15，20，30 min 時(shí)取樣，測(cè)定溶出曲線。結(jié)果所制鹽酸曲美他嗪分散片溶出速率以及最終溶出度均優(yōu)于市售普通片(圖1)。

圖1 鹽酸曲美他嗪分散片和市售普通片的溶出曲線

溶出度測(cè)定:取本品，照2005年版《中國(guó)藥典(二部)》附錄ⅩC第一法溶出度測(cè)定法，以水500 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，操作15 min，取溶液適量，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5 mL，置10 mL量瓶中，用0.1 mol/L的硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻，照2005年版《中國(guó)藥典(二部)附錄ⅣA紫外－可見(jiàn)分光光度法在232 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C14H22N2O3·2HCl的吸收系數(shù)()為286計(jì)算每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的75%。結(jié)果本品溶出度為(91.7±2.2)%(n=6)。

2.3 穩(wěn)定性考察

分別將市售包裝的樣品于溫度40℃、相對(duì)濕度75%的恒溫恒濕條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，樣品于留樣室(溫度25℃、相對(duì)濕度60%)自然放置24個(gè)月，檢查主要質(zhì)量指標(biāo)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 穩(wěn)定性考察結(jié)果

3 討論

分散均勻性是分散片質(zhì)量控制的一個(gè)重要指標(biāo)，結(jié)合主藥性質(zhì)選擇適合的崩解劑是處方制備中的關(guān)鍵因素之一。交聯(lián)聚維酮是近年來(lái)開(kāi)發(fā)的優(yōu)良新輔料之一，具有很強(qiáng)的吸水膨脹性和優(yōu)良的崩解性能，在水中可迅速表現(xiàn)出高的毛細(xì)管活性和優(yōu)異的水化能力[6]。選擇交聯(lián)聚維酮內(nèi)加、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉外加的聯(lián)合使用方式，充分利用不同崩解劑的不同作用原理，能夠使鹽酸曲美他嗪分散片迅速崩解，還可提高主藥溶出度。本品在儲(chǔ)藏過(guò)程中可能產(chǎn)生降解產(chǎn)物，為保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定，在曲美他嗪片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，分散片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)增加了有關(guān)物質(zhì)的檢查項(xiàng)，采用高效液相色譜法檢測(cè)，并進(jìn)行了方法學(xué)研究。長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，本品質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)24個(gè)月后，含量、溶出度和有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目均符合規(guī)定。

[1]羅先虎，羅 勇.曲美他嗪的臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管雜志，2009，17(12):1 114－1 117.

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[4]徐 成，金 春，周自桂，等.乳酸左氧氟沙星分散片的制備與質(zhì)量研究[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28(5):642－645.

[5]WS－10001－(HD－1254)－2002，國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)·曲美他嗪片[S].

[6]鄭少杰，韓章遠(yuǎn)，韓永龍.藥用輔料交聯(lián)聚維酮的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2010，21(13):1 244－1 246.

Preparation and Quality Control of Trimetazidine Hydrochloride Dispersion Tablets

Liu Hairong
(School of Stomatology， Nanjing Stomatological Hospital， Nanjing University， Nanjing，Jiangsu，China 210008)

Objective To study the preparation and quality control of Trimetazidine Dihydrochloride Dispersion Tablets.Methods The HPLC method was established for the related substances determination.The content and dissolution determination was established by UV spectrophotometry.Results The uniformity of disperse of Trimetazidine Dihydrochloride Dispersion Tablets was qualified.Conclusion The preparation was reasonable，controllable and stable.

trimetazidine hydrochloride;dispersion tablets;quality control

TQ460.6;R972+.3

A

1006－4931(2011)07－0032－03

2009－11－18)

劉海蓉，女，主要從事臨床藥學(xué)工作，(電話)025－83374241(電子信箱)lhr441441@163.com。