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        醫(yī)藥中間體3-聯(lián)苯甲酸的合成

        2011-09-24 00:10:18耿向東
        化學(xué)工程師 2011年3期
        關(guān)鍵詞:溴苯苯甲酸鈉中間體

        耿向東

        (山西省應(yīng)用化學(xué)研究所,山西 太原 030027)

        工程師園地

        醫(yī)藥中間體3-聯(lián)苯甲酸的合成

        耿向東

        (山西省應(yīng)用化學(xué)研究所,山西 太原 030027)

        本論文以3-溴苯甲酸鈉為原料,在鈀試劑催化下與溴苯的格利雅試劑反應(yīng)得到重要的醫(yī)藥中間體3-聯(lián)苯甲酸,產(chǎn)率88%。所得化合物的結(jié)構(gòu)通過紅外和核磁波譜的表征,證明該化合物為目標(biāo)產(chǎn)物。

        3-聯(lián)苯甲酸;偶聯(lián)反應(yīng);有機(jī)合成

        Abstract:3-phenyl-benzoic acid was prepared from sodium 3-bromobenzoate and grignard reagent of bromobenzene under palladium-catalyzed,the yield was 88%.The structure of product was characterized by IR and NMR.

        Key words:3-phenyl-benzoic acid;coupling reaction;organic synthesis

        3-聯(lián)苯甲酸作為重要的精細(xì)化學(xué)品中間體,被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、功能高分子材料等的制備中。尤其是作為潛在的糖尿病藥物的重要原料,其合成和應(yīng)用受到廣泛重視[1-4]。目前,主要是以3-溴苯甲酸或3-碘苯甲酸為原料,在鈀試劑催化作用下與苯硼酸或有機(jī)錫試劑反應(yīng)制備3-聯(lián)苯甲酸[5-8]。但是苯硼酸和有機(jī)錫試劑價格較高,因此,該方法成本高,并未得到大規(guī)模應(yīng)用。本論文以3-溴苯甲酸鈉為原料,在鈀試劑催化下與格利雅試劑反應(yīng)得到3-聯(lián)苯甲酸。其合成路線見圖1。

        圖1 3-聯(lián)苯甲酸的合成路線Fig.1 Synthesis route of 3-phenyl-benzoic acid

        1 實驗部分

        1.1 儀器與試劑

        300MHz DLX300型超導(dǎo)核磁共振儀(德國Bruker公司);島津FT-IR傅立葉變換紅外分光光度計;WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀;RE-57AAA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海伊利儀器制造有限公司);SUV-1箱式紫外分光分析儀(上??茖W(xué)器材公司)。

        3-溴苯甲酸鈉;溴苯;Mg;I2;Pd2(dba)3;四氫呋喃;二氯甲烷;甲醇;丙酮;Na2SO4;NH4Cl;HCl;乙酸乙酯;NaCl,均為市售分析純。

        1.2 實驗操作

        1.2.1 格利雅試劑的制備 N2保護(hù)下,在250mL的三頸燒瓶中加入 6.28mL(9.42g,0.06mol)溴苯,1.728g(0.072mol)Mg和 100mL無水 THF,開啟攪拌,加入少許I2,用烘槍緩慢加熱引發(fā)反應(yīng)。反應(yīng)引發(fā)后,停止加熱,室溫下攪拌2h,即得溴苯的格利雅試劑。

        1.2.2 3-聯(lián)苯甲酸的制備 N2保護(hù)下,在500mL的三頸燒瓶中加入11.15g(0.05mol)3-溴苯甲酸鈉、鈀催化劑和50mL無水THF,開啟攪拌,冰鹽浴(<-10℃)下用鋼管緩慢轉(zhuǎn)移滴加新制的溴苯的格利雅試劑。溴苯的格利雅試劑轉(zhuǎn)移完全后,撤除冰鹽浴。反應(yīng)結(jié)束后,倒入20mL飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng),用10%鹽酸調(diào)節(jié)體系pH值至2~3,用乙酸乙酯萃取3次,每次300mL,合并有機(jī)相,用500mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,抽濾,濾液經(jīng)濃縮后所得固體經(jīng)重結(jié)晶得純產(chǎn)物。產(chǎn)品外觀:白色固體;熔點(diǎn):161~163 ℃;IR(υmax,KBr):3045,3103,2988,1695,1610,1495,1450,925,750,702;1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.28(t,1H),8.03~8.08(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.52-7.58(m,2H),7.45(t,1H),7.35(t,2H),7.28-7.32(m,1H);13C NMR(75.5 MHz,DMSO-d6):δ 169.2,141.8,140.2,132.5,130.0,129.2,129.1,129.0,128.8,127.9,127.4。

        2 結(jié)果與討論

        3-聯(lián)苯甲酸由兩步反應(yīng)合成,首先是溴苯與鎂在無水四氫呋喃中反應(yīng)制備格利雅試劑,然后將新制的溴苯的格利雅試劑緩慢滴加到含有3-溴苯甲酸鈉和鈀催化劑的四氫呋喃溶液中。溴苯的格利雅試劑滴加速度要慢,如果滴加速度過快,反應(yīng)劇烈,會生成羰基加成產(chǎn)物,在冰鹽浴環(huán)境下滴加格利雅試劑也是為了避免生成羰基加成產(chǎn)物;格氏試劑的用量以1.2N為宜,過多也會生成較多的加成副產(chǎn)物;溫度升高有利于偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行,同時羰基加成產(chǎn)物的含量也會增加,故在室溫下進(jìn)行反應(yīng)條件最佳;延長反應(yīng)時間并不能提高反應(yīng)產(chǎn)率,相反加成產(chǎn)物會增加,故反應(yīng)以5h為最優(yōu);多種鈀催化劑,例如Pd(PPh3)4等都能催化該反應(yīng)的進(jìn)行,但是同樣條件下Pd2(dba)3能更好的催化該反應(yīng)的進(jìn)行,產(chǎn)率也最高。實驗結(jié)果見表1。

        表1 3-聯(lián)苯甲酸的條件實驗反應(yīng)結(jié)果Tab.1 The condition experiment result of 3-phenyl-benzoic acid

        3 結(jié)論

        本論文以3-溴苯甲酸鈉為原料,在Pd2(dba)3催化下與溴苯的格利雅試劑反應(yīng)得到重要的醫(yī)藥中間體3-聯(lián)苯甲酸,產(chǎn)率達(dá)到88%,成本低,操作簡便,有進(jìn)一步生產(chǎn)應(yīng)用的潛力。

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        Synthesis of 3-phenyl-benzoic acid

        GENG Xiang-dong

        (Shanxi Institute of Applied Chemistry,Taiyuan 030027,China)

        TQ463

        A

        1002-1124(2011)03-0065-02

        2010-12-28

        耿向東(1983-),碩士研究生,工程師,主要從事有機(jī)原料合成。

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