耿向東

（山西省應(yīng)用化學(xué)研究所，山西 太原 030027）

工程師園地

醫(yī)藥中間體3-聯(lián)苯甲酸的合成

耿向東

（山西省應(yīng)用化學(xué)研究所，山西 太原 030027）

本論文以3-溴苯甲酸鈉為原料，在鈀試劑催化下與溴苯的格利雅試劑反應(yīng)得到重要的醫(yī)藥中間體3-聯(lián)苯甲酸，產(chǎn)率88%。所得化合物的結(jié)構(gòu)通過紅外和核磁波譜的表征，證明該化合物為目標(biāo)產(chǎn)物。

3-聯(lián)苯甲酸；偶聯(lián)反應(yīng)；有機(jī)合成

Abstract：3-phenyl-benzoic acid was prepared from sodium 3-bromobenzoate and grignard reagent of bromobenzene under palladium-catalyzed,the yield was 88%.The structure of product was characterized by IR and NMR.

Key words：3-phenyl-benzoic acid；coupling reaction；organic synthesis

3-聯(lián)苯甲酸作為重要的精細(xì)化學(xué)品中間體，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、功能高分子材料等的制備中。尤其是作為潛在的糖尿病藥物的重要原料，其合成和應(yīng)用受到廣泛重視[1-4]。目前，主要是以3-溴苯甲酸或3-碘苯甲酸為原料，在鈀試劑催化作用下與苯硼酸或有機(jī)錫試劑反應(yīng)制備3-聯(lián)苯甲酸[5-8]。但是苯硼酸和有機(jī)錫試劑價格較高，因此，該方法成本高，并未得到大規(guī)模應(yīng)用。本論文以3-溴苯甲酸鈉為原料，在鈀試劑催化下與格利雅試劑反應(yīng)得到3-聯(lián)苯甲酸。其合成路線見圖1。

圖1 3-聯(lián)苯甲酸的合成路線Fig.1 Synthesis route of 3-phenyl-benzoic acid

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

300MHz DLX300型超導(dǎo)核磁共振儀（德國Bruker公司）；島津FT-IR傅立葉變換紅外分光光度計；WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀；RE-57AAA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海伊利儀器制造有限公司）；SUV-1箱式紫外分光分析儀（上?？茖W(xué)器材公司）。

3-溴苯甲酸鈉；溴苯；Mg；I2；Pd2（dba）3；四氫呋喃；二氯甲烷；甲醇；丙酮；Na2SO4；NH4Cl；HCl；乙酸乙酯；NaCl，均為市售分析純。

1.2 實驗操作

1.2.1 格利雅試劑的制備 N2保護(hù)下，在250mL的三頸燒瓶中加入 6.28mL（9.42g，0.06mol）溴苯，1.728g（0.072mol）Mg和 100mL無水 THF，開啟攪拌，加入少許I2，用烘槍緩慢加熱引發(fā)反應(yīng)。反應(yīng)引發(fā)后，停止加熱，室溫下攪拌2h，即得溴苯的格利雅試劑。

1.2.2 3-聯(lián)苯甲酸的制備 N2保護(hù)下，在500mL的三頸燒瓶中加入11.15g（0.05mol）3-溴苯甲酸鈉、鈀催化劑和50mL無水THF，開啟攪拌，冰鹽浴（＜-10℃）下用鋼管緩慢轉(zhuǎn)移滴加新制的溴苯的格利雅試劑。溴苯的格利雅試劑轉(zhuǎn)移完全后，撤除冰鹽浴。反應(yīng)結(jié)束后，倒入20mL飽和NH4Cl溶液淬滅反應(yīng)，用10%鹽酸調(diào)節(jié)體系pH值至2～3，用乙酸乙酯萃取3次，每次300mL，合并有機(jī)相，用500mL飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液經(jīng)濃縮后所得固體經(jīng)重結(jié)晶得純產(chǎn)物。產(chǎn)品外觀：白色固體；熔點(diǎn)：161～163 ℃；IR（υmax，KBr）：3045，3103，2988，1695，1610，1495，1450，925，750，702；1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ8.28（t，1H），8.03～8.08（m，1H），7.72-7.78（m，1H），7.52-7.58（m，2H），7.45（t，1H），7.35（t，2H），7.28-7.32（m，1H）；13C NMR（75.5 MHz，DMSO-d6）：δ 169.2，141.8，140.2，132.5，130.0，129.2，129.1，129.0，128.8，127.9，127.4。

2 結(jié)果與討論

3-聯(lián)苯甲酸由兩步反應(yīng)合成,首先是溴苯與鎂在無水四氫呋喃中反應(yīng)制備格利雅試劑，然后將新制的溴苯的格利雅試劑緩慢滴加到含有3-溴苯甲酸鈉和鈀催化劑的四氫呋喃溶液中。溴苯的格利雅試劑滴加速度要慢，如果滴加速度過快，反應(yīng)劇烈，會生成羰基加成產(chǎn)物，在冰鹽浴環(huán)境下滴加格利雅試劑也是為了避免生成羰基加成產(chǎn)物；格氏試劑的用量以1.2N為宜，過多也會生成較多的加成副產(chǎn)物；溫度升高有利于偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行，同時羰基加成產(chǎn)物的含量也會增加，故在室溫下進(jìn)行反應(yīng)條件最佳；延長反應(yīng)時間并不能提高反應(yīng)產(chǎn)率，相反加成產(chǎn)物會增加，故反應(yīng)以5h為最優(yōu)；多種鈀催化劑，例如Pd（PPh3）4等都能催化該反應(yīng)的進(jìn)行，但是同樣條件下Pd2（dba）3能更好的催化該反應(yīng)的進(jìn)行，產(chǎn)率也最高。實驗結(jié)果見表1。

表1 3-聯(lián)苯甲酸的條件實驗反應(yīng)結(jié)果Tab.1 The condition experiment result of 3-phenyl-benzoic acid

3 結(jié)論

本論文以3-溴苯甲酸鈉為原料，在Pd2（dba）3催化下與溴苯的格利雅試劑反應(yīng)得到重要的醫(yī)藥中間體3-聯(lián)苯甲酸，產(chǎn)率達(dá)到88%，成本低，操作簡便，有進(jìn)一步生產(chǎn)應(yīng)用的潛力。

［1］Parlow John J.,BurneyMaryW.,Case Brenda L.,etal.Piperazinyl glutamate pyridinesas potentorally bioavailable P2Y12 antagonists for inhibition of platelet aggregation［J］.Journal of Medicinal Chemistry,2010,53（5）:2010-2037.

［2］Goble Stephen D.,Wang Liping,Howell K.Lulu,etal.Heterocyclic acetamide and benzamide derivatives as potent and selective β3-adrenergic receptor agonists with improved rodent pharmacokinetic profiles［J］.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2010,20（6）:1895-1899.

［3］Herschhorn Alon,Lerman Lena,Weitman Michal,et al.De Novo Parallel Design,Synthesis and Evaluation of Inhibitors against the Reverse Transcriptase of Human Immunodeficiency Virus Type-1 and Drug-Resistant Variants［J］.Journal of Medicinal Chemistry,2007,50（10）:2370-2384.

［4］ Cisneros Jose Antonio,Vandevoorde Severine,Ortega-Gutierrez Silvia,et al.Structure-Activity Relationship of a Series of Inhibitors of Monoacylglycerol Hydrolysis-Comparison with Effects upon Fatty Acid Amide Hydrolase［J］.JournalofMedicinalChemistry,2007,50（20）:5012-5023.

［5］ Chalker Justin M.,Wood Charlotte S.C.,Davis Benjamin G.A Convenient Catalyst for Aqueous and Protein Suzuki-Miyaura Cross-Coupling［J］.Journal of the American Chemical Society,2009,131（45）:16346-16347.

［6］LiChen,LiXiao-Qiang,Zhang Chi.An aerobic ligandless palladium acetate catalysed Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction in an aqueous solvent［J］.Journal of Chemical Research,2008,（9）:525-527.

［7］Charton Julie,Girault-MizziSophie,Debreu-FontaineMarie-Ange,et al.Synthesis and biological evaluation of benzimidazole derivatives as potent AMP-activated protein kinase activators［J］.Bioorganic&MedicinalChemistry,2006,14（13）:4490-4518.

［8］Garcia-Martinez Joaquin C.,Lezutekong Raphael,Crooks Richard M.Dendrimer-Encapsulated Pd Nanoparticles as Aqueous,Room-Temperature Catalysts for the Stille Reaction［J］.Journal of the American ChemicalSociety,2005,127（14）:5097-5103.

Synthesis of 3-phenyl-benzoic acid

GENG Xiang-dong

（Shanxi Institute of Applied Chemistry,Taiyuan 030027,China）

TQ463

A

1002-1124（2011）03-0065-02

2010-12-28

耿向東（1983-），碩士研究生，工程師，主要從事有機(jī)原料合成。