蘇 西

抗生素的輝煌與困惑

蘇 西

從古至今，人和致病細菌之間一直開展著一場場殊死的較量。許多疾病都是由于感染了致病的細菌才引起的。而在人類與疾病的斗爭中，20世紀發(fā)明的抗生素功不可沒。人類壽命的增加，約有10歲得益于抗生素的廣泛使用?？股氐膯柺涝蝗藗冏u為“劃時代的醫(yī)藥新發(fā)明”。從20世紀40年代青霉素的率先上市，到70年代末喹諾酮類抗菌藥的大批量投產(chǎn)，目前國際醫(yī)藥市場上共有十大類抗生素，品種已達一兩百個。

偉大的發(fā)明

19世紀后期到20世紀初，許多病菌逐漸被人們所認識。但要殺滅這些病菌，人們卻遇到了很大困難。因為研制出來的藥不僅要殺滅病菌，而且要對人體無毒副作用。于是德國科學家埃爾利希帶領(lǐng)他的助手開始了日以繼夜的探索。他們一次次地改變藥物的化學結(jié)構(gòu)，一次次地用動物進行實驗。在經(jīng)歷605個化合物配方實驗的失敗以后，第606個配方實驗終于取得了成功，它就是現(xiàn)在還在用的阿斯凡納明，代號“埃爾利希606”。 這個藥物不僅能殺死錐蟲，而且對梅毒螺旋體有效，且不產(chǎn)生對人體致命的其它疾病。這個藥物的問世，開創(chuàng)了化學藥物療法的新紀元。

20世紀初期，德國醫(yī)生杜馬克借用埃爾利希研制“606”的方法，于1932年合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料。然而，治療用的藥物劑量太大了。于是，杜馬克又進行了不倦的研究，將紅色“百浪多息”的化學結(jié)構(gòu)進行改造，在1939年制成了一種白色粉末。這種白色粉末叫磺胺。它的問世，標志著抗生素時代的開始。

磺胺藥的抑菌作用挽救了無數(shù)病人的生命。為此，杜馬克成了當年諾貝爾醫(yī)學或生理學獎的得主。

但是，磺胺藥也有許多缺點，它對像鏈球菌這樣的細菌雖然有很好的療效，可是對另外一些細菌卻又無能為力。而且，一些原來能夠制服的細菌過了一段時間以后很快就會產(chǎn)生耐藥性。在這種情況下，人們盼望著有一種新的藥物出現(xiàn)。

1922年，英國細菌學家弗萊明發(fā)現(xiàn)人的眼淚和唾液里含有一種能消滅細菌的物質(zhì)—溶菌酶。6年以后，弗萊明在英國倫敦圣瑪麗醫(yī)院任職時，無意間在一個被污染的培養(yǎng)皿中發(fā)現(xiàn)，原本打算培養(yǎng)的葡萄球菌的生長竟被一種青綠色的霉菌所抑制。因此弗萊明推測，青霉菌的分泌物應(yīng)該具有抑制細菌生長的功效。由于這種抑菌物質(zhì)是青霉菌的分泌物，因此弗萊明將其命名為青霉素，并于1929年在《英國實驗病理學期刊》上發(fā)表了題為《論青霉菌培養(yǎng)物的抗菌作用》的論文。這一年被視為“抗生素元年”。可惜的是，當時科學界并沒有重視。

由于青霉素純化困難，當時弗萊明只能以含有微量青霉素的粗培養(yǎng)液進行實驗，雖然這些粗培養(yǎng)液能夠有效殺死試管中的細菌，但當喂食給被細菌感染的兔子或老鼠時，卻發(fā)現(xiàn)無抑菌的能力。這樣的實驗結(jié)果，使得弗萊明認為青霉素在動物體內(nèi)無法繼續(xù)維持其殺菌的效力，因此在發(fā)表了幾篇論文后，就終止了這個研究。這使得抗生素的發(fā)展停頓了將近10年之久。直到1939年，才再度由澳洲旅英病理學家弗洛理及其同僚錢恩繼續(xù)進行這個抗生素研究。

1944年，在美國洛克菲勒基金會提供5000美元的資助下，青霉素終于首次在美國生產(chǎn)出來。日本于1944 年組織力量試制得到青霉素晶體，稱為“碧素”，我國于1943-1945 年間在上海試制出液體青霉素，稱為“西林”。很快，青霉素被投入第二次世界大戰(zhàn)的戰(zhàn)地救護，拯救了許多瀕臨死亡的生命?；剂朔窝椎挠紫嗲鸺獱?，就是靠它才得以恢復(fù)健康的。

青霉素的問世一下子扭轉(zhuǎn)了人和細菌大戰(zhàn)的局勢，因此青霉素被稱為現(xiàn)代醫(yī)學史上最有價值的貢獻。人們把它同原子彈、雷達并列為二次大戰(zhàn)中的三大發(fā)明。不同的是，原子彈和雷達是用于戰(zhàn)爭，而青霉素則是用于挽救生命。1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩，因發(fā)明青霉素而共同獲得了諾貝爾醫(yī)學或生理學獎。

引發(fā)抗生素風潮

青霉素的發(fā)現(xiàn)及其神奇的療效，引起了其它抗生素的研究風潮。當人們在為弗萊明等人榮獲諾貝爾獎而興奮不已的時候，另一個開創(chuàng)抗生素新紀元的藥物鏈毒素問世了。

20世紀30年代，美國科學家瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)，結(jié)核菌如果進入到土壤中，過一個階段就會消失。如果確實如此，能否從土壤中分離出這種微生物呢？于是，瓦克斯曼決定從土中“挖寶”。他和其他研究人員一起，從來自全國各地的土壤標本中分離出許多霉菌的菌株，從中仔細篩選能消滅結(jié)核桿菌的霉菌。瓦瑟曼拋棄了傳統(tǒng)的靠碰巧來分離抗生素的方法，開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗生素。

從1939年到1943年，瓦瑟曼從土壤中共分離出1萬株放線菌，發(fā)現(xiàn)其中有10株能夠產(chǎn)生對病原細菌有抑制作用的抗生素。然而，由于大部分放線菌毒性太大而無法應(yīng)用于臨床。

轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在1944年1月。瓦瑟曼終于分離出一株灰色的放線菌，它產(chǎn)生的抗生素不僅能殺死結(jié)核桿菌，對人體也沒有毒性。瓦瑟曼把這種抗生素命名為鏈霉素，并發(fā)表了研究報告。鏈霉素打破了“癆病無藥可醫(yī)”的枷鎖。

青霉素和鏈毒素成為了人類進入抗生素時代的先鋒。

隨后，氯霉素、新霉素、土霉素、四環(huán)素等相繼在1945年前后發(fā)現(xiàn)。而萬古霉素亦于1956年從東方鏈霉菌屬的發(fā)酵物中純化出來。接著往后的10年間，新的抗生素如卡那霉素、灰黃霉素、巴龍霉素、林可霉素、慶大霉素、妥布霉素等陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。這一時期，抗生素研究也進入了有目的、有計劃、系統(tǒng)化的階段，大規(guī)模的抗菌素制藥工業(yè)逐步建立。到20世紀60年代末期，人類可用來對抗細菌的武器已不下數(shù)十種。這樣蓬勃的抗生素研究成果，讓人類順利地脫離了20世紀40年代前飽受傳染病威脅的窘境。

進入20世紀60年代后，人們從自然界中尋找新的抗生素的速度明顯放慢，取而代之的是半合成抗生素的出現(xiàn)。1958年，希恩合成了6-氨基青霉烷酸，開辟了生產(chǎn)半合成青霉素的道路。

1971至1975年間，新上市的抗生素逐年增多，達到了頂峰，5年間共有52種新抗生素問世。但從上世紀80年代開始，每年新上市的抗生素逐年遞減。1996年至2000年的5年中，只開發(fā)出6種新抗生素品種。進入新世紀后，這一趨勢變得更加明顯。2003年全球僅一個新產(chǎn)品—達托霉素上市，而2004年竟是空白。

造成這種局面的一個原因是，現(xiàn)在抗生素的開發(fā)正變得越來越難。在過去的80年里，科學家?guī)缀醢阉心軌蛘业降奈⑸锒挤藗€遍，同時新抗生素的開發(fā)速度遠遠跟不上細菌耐藥發(fā)生的步伐，導致研制的利潤大不如前，制藥公司缺乏熱情。在最初上市的20年，青霉素的療效無與倫比，給當時的制藥公司帶來了大量的利潤。但今天一種新型抗生素的問世， 不到幾個月，就會出現(xiàn)耐藥細菌。

我國的抗生素工業(yè)的基本工業(yè)體系建立于60年前，上世紀50年代國家非常重視抗生素的研發(fā)生產(chǎn)。到70年代末，抗生素產(chǎn)量已從幾十噸增加到了一千七百多噸。1999年，國內(nèi)抗生素原料廠的生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)達到了近200家，抗生素原料藥品種已經(jīng)達到100個，產(chǎn)量已經(jīng)到了將近6萬噸。2009年，國內(nèi)抗生素企業(yè)達到了120家，產(chǎn)量合劑是14萬噸，市場規(guī)模600億，年平均增長率達到了24%，很多抗生素生產(chǎn)規(guī)模都達到了全球第一。

從1910年埃爾利希發(fā)明阿斯凡納明算起，到2005年，抗生素家族成員已經(jīng)增加到133個。但令人遺憾的是，隨著品種和使用量的不斷增多，抗感染藥物的臨床療效卻在不斷下降，耐多種抗生素的微生物總數(shù)已達到令人吃驚的程度。今天，已嚴重依賴于抗生素的人類，比任何時候都更迫切地需要新型抗生素，而人類在此前數(shù)十年中對抗生素的過度使用，卻增加了創(chuàng)造新型抗生素的難度。