薛飛群

（中國農(nóng)業(yè)科學院上海獸醫(yī)研究所，上海閔行 200241）

新藥研發(fā)是一項由化學、生物學、醫(yī)學領域內(nèi)多種學科相互滲透、相互合作的復雜系統(tǒng)工程。它涉及分子生物學、分子藥理學、藥物化學、分析化學、藥劑學、制藥工藝學等學科，參與人員多。

研發(fā)過程需要經(jīng)過藥物的設計與篩選、化學合成與改造、藥劑學與藥動學研究、工藝與制劑、質(zhì)量檢測與控制、安全性與臨床評價、市場反饋等等許多步驟，面臨問題復雜。

新藥研發(fā)具有周期長、投資高、風險高、利潤高、競爭激烈的特點。

按照工作內(nèi)容的不同可將新藥研發(fā)分為四個階段：發(fā)現(xiàn)和甄別、臨床前研究、臨床研究、新藥申報及后續(xù)工作。這四個階段構成了新藥研發(fā)的整個周期。

發(fā)現(xiàn)和甄別包括基礎研究和應用研究，是發(fā)現(xiàn)和篩選藥物的基礎。首先要發(fā)現(xiàn)先導化合物，再進行先導化合物優(yōu)化，尋找該先導化合物系列衍生物中的最佳化合物，即系列設計。發(fā)現(xiàn)先導化合物為尋找最佳化合物提供了基礎和新的結構類型，先導化合物優(yōu)化是先導化合物的深入和發(fā)展，兩者相輔相成。

■ 先導化合物定義：1.指通過生物測定，從眾多的候選化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有某種藥物活性的新化合物，一般具有新穎的化學結構，并有衍生和改變結構發(fā)展?jié)摿?，可用作研究模型，?jīng)過結構優(yōu)化，開發(fā)出受專利保護的新藥品種。2.有獨特結構且具有一定生物活性的化合物。

一、先導化合物的發(fā)現(xiàn)

先導化合物主要從以下方面被發(fā)現(xiàn)：天然資源、現(xiàn)有的藥物、活性內(nèi)源性物質(zhì)、利用組合化學和高通量篩選。

1.以天然資源作為先導。包括植物、微生物、動物。

2.以現(xiàn)有的藥物作為先導。包括用藥物的副作用開發(fā)新藥，通過藥物代謝研究得到先導物，以現(xiàn)有突破性藥物作先導。

（1）用藥物的副作用開發(fā)新藥：藥物對機體有多種藥理作用，用于治療的稱治療作用，其他的作用通常稱為毒副作用。例如1953年瑞士 ciba藥廠首先合成了沙利度胺，打算開發(fā)一種新型抗菌藥物，聯(lián)邦德國藥廠Chemie Grünenthal 發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應，1957年10月“反應停”正式投放歐洲市場，1961年11月Chemie Grünenthal聯(lián)邦德國和其他國家停止了“反應?！钡匿N售，期間由于沙利度胺有1.2萬余名畸形胎兒出生。 1965年，一名以色列醫(yī)生發(fā)現(xiàn)“反應?！睂β轱L病患者的自身免疫癥狀有治療作用，對艾滋病并發(fā)的卡波濟氏肉瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤等有治療作用。1998年7月16日，美國聯(lián)邦食品和藥品管理局批準沙利度胺作為一種治療麻瘋性結節(jié)性紅斑的藥物上市銷售。

（2）藥物代謝研究得到先導化合物：藥物在體內(nèi)代謝過程中可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物。例如Ponazuril是三嗪類抗球蟲藥物妥曲珠麗的主要代謝產(chǎn)物，該化合物在動物模型中三嗪類抗球蟲活性的報道特別引人關注，該藥具有抗某些原蟲活性，特別是頂復門，可能具有廣泛的抗頂復門寄生蟲活性，具有抗致馬脊髓炎的腦孢子蟲活性，最近被批準用于馬脊髓炎治療。

（3）以現(xiàn)有突破性藥物作先導：近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物，不僅在醫(yī)療效果中，也在市場上取得了較大的成功，隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物。

■“Me-too”藥物特指具有自己知識產(chǎn)權的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當，以現(xiàn)有的藥物為先導物進行研究，可以避開“專利”藥物的產(chǎn)權保護。

3.以活性內(nèi)源性物質(zhì)為先導化合物。人體被化學信使（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）所控制，體內(nèi)存在一個非常復雜的信息交換系統(tǒng)，每一個信使都具有各自特殊的功能，在其作用的特定部位被識別，根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，針對與該生理活動有關的酶或受體來設計藥物，使內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)源性的受體激動劑成為藥物研究的先導化合物。

4.利用組合化學和高通量，篩選得到先導化合物。

二、先導化合物的優(yōu)化方法

先導化合物的優(yōu)化方法包括采用生物等排體進行替換、前藥設計、軟藥設計、定量構效關系研究。

1.采用生物電子等排體替換。利用生物電子等排體對先導化合物中的某一個基團逐個進行替換得到一系列的新化合物，對得到的化合物進行藥理篩選，得到比先導化合物更優(yōu)的化合物或藥物。

2.前藥設計。如果藥物經(jīng)過化學結構修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性，在生物體或人體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時，稱原來的藥物為母體藥物（Parent Drug），修飾后得到的化合物為前體藥物，簡稱前藥（Prodrug）。利用前藥原理，可使先導化合物的藥代動力學性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性。

■前藥研究的目的：1.增加藥物的代謝穩(wěn)定性；2.提高作用選擇性；3.消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味；4.適應劑型的需要。

3.定量構效關系研究。一般的構效關系的研究是根據(jù)同類藥物的結構變化，討論活性變化的有無或趨勢；定量構效關系是用數(shù)學函數(shù)方式表示同類藥物結構變化后活性的變化，試圖在化合物的化學結構和生物活性之間，用統(tǒng)計數(shù)學的方法建立定量的函數(shù)關系。

定量構效關系是上個世紀六十年代計算機與生物科學結合的一個產(chǎn)物，它極大地推動了新藥設計的發(fā)展，隨著計算機與生物科學的長足進步，計算機輔助藥物設計應運而生，新藥設計進入全新的階段。