于桂云 魏 敏 竇麗君 向 梅 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

宮頸鱗狀細(xì)胞癌Ⅰ期、Ⅱ期以手術(shù)治療為主，輔以放療;Ⅲ、Ⅳ期以放療為主，輔以手術(shù)。由于新的化療藥物及化療方法的出現(xiàn)，化療的作用從術(shù)后補(bǔ)充、姑息治療，發(fā)展到手術(shù)前化療。本研究對(duì)宮頸鱗狀上皮癌施行奈得鉑、異環(huán)磷酰胺、硫酸培洛霉素療法，評(píng)價(jià)組織標(biāo)本中真核細(xì)胞起始因子-4E(eIF-4E)、核增殖相關(guān)抗原(Ki-67)與療效的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2000年2月至2002年6月在日本北里大學(xué)婦產(chǎn)科就診的宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者48例。其中Ⅰb2期12例，Ⅱb期36例〔子宮內(nèi)膜癌(FIGO)分期〕;腫瘤直徑＞4 cm，觀察時(shí)間7～27個(gè)月(平均16個(gè)月)，通過(guò)MRI、腸造影、靜脈腎盂造影(IVP)、膀胱鏡、胸片、CT確定病變范圍，血尿常規(guī)、肝腎功能、血離子、心電圖檢查均正常?；颊吣挲g31～62〔平均(43±11.5)〕歲。26例非角化型、21例角化型鱗癌，1例小細(xì)胞癌為主、部分腺鱗狀癌。給予奈得鉑80 mg/m2第1天靜點(diǎn)，異環(huán)磷酰胺1.5 mg第1～5天靜點(diǎn)，硫酸培洛霉素5 mg第1～6天靜注，用藥間隔為4 w。第1個(gè)療程終止后，治療奏效的患者繼續(xù)第2個(gè)療程，無(wú)效的患者立即手術(shù)。在用異環(huán)磷酰胺同時(shí)及給藥后4、8 h靜注300 mg美司那預(yù)防出血性膀胱炎。每周檢查肝腎功能。如白細(xì)胞＜1 000×109/L或中性粒細(xì)胞＜500×109/L，注射75 μg集落細(xì)胞刺激因子。

1.2 檢查項(xiàng)目 化療療程終止后14、28 d取宮頸組織活檢。化療后進(jìn)行廣泛性全子宮雙側(cè)附件切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)、卵巢、宮旁組織有癌細(xì)胞的患者術(shù)后給予補(bǔ)充放療。不能手術(shù)的病例直接進(jìn)行放療。對(duì)用藥前及用藥14 d后的組織標(biāo)本，采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)eIF-4E、Ki-67。

1.3 療效判斷 奏效(PR):腫瘤體積縮?。?0%;無(wú)效(NC):腫瘤縮小≤50%;進(jìn)展(PD):腫瘤體積變大(根據(jù)日本癌治療學(xué)會(huì)婦科化療效果判斷標(biāo)準(zhǔn))。在MRI上測(cè)定腫瘤體積的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以±s表示，采用 t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效 第1個(gè)療程結(jié)束后PR 28例，PR率為58.8%(28/48)，沒(méi)有進(jìn)展病例;Ⅱb期有效率為56.0%，Ⅰb2期有效率67.0%。24例繼續(xù)進(jìn)行第2個(gè)療程，其中包含奏效組28例中的20例，無(wú)效組20例中的4例。奏效組第1個(gè)療程結(jié)束后腫瘤體積縮小均達(dá)50%以上，第2個(gè)療程終止后腫瘤體積的減小與第1個(gè)療程比較差異不顯著。無(wú)效組第1個(gè)療程結(jié)束后腫瘤體積變?。?5%的有16例，繼續(xù)第2個(gè)療程后4例腫瘤均未見(jiàn)變小。

2.2 eIF-4E在宮頸鱗狀上皮癌新輔助化療前后的陽(yáng)性率比較奏效組化療前eIF-4E陽(yáng)性表達(dá)率為53%(15/28)，化療后陽(yáng)性表達(dá)率50%(14/28)，化療前后比較無(wú)顯著性差異(χ2=0.071 5，P＞0.05)。無(wú)效組化療前后陽(yáng)性表達(dá)率無(wú)顯著性差異(50%vs 60%，χ2=0.404 0，P=0.751 2)。奏效組化療前eIF-4E陽(yáng)性表達(dá)率與無(wú)效組比較無(wú)顯著性差異(χ2=0.059 6，P ＞0.05)。

2.3 Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)在宮頸鱗狀上皮癌新輔助化療前后的比較 奏效組及無(wú)效組治療前組織中Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.72);無(wú)效組治療14 d后Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)較治療前明顯增加(P＜0.05)，治療14 d后奏效組較治療前有減少趨勢(shì)(P=0.21)。見(jiàn)表1。

表1 新輔助化療前后Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)比較(±s)

表1 新輔助化療前后Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)比較(±s)

與治療前比較:1)P＜0.05

組別 治療前 治療后奏效組326.6±162.6 199.6±164.8無(wú)效組 355.6±76.0 509.0±125.51)

3 討論

宮頸癌新輔助化療的理論依據(jù)是:①縮小瘤體，利于手術(shù)時(shí)盡可能完整的切除腫瘤組織;②改善宮旁浸潤(rùn)的情況，改善腫瘤分期;③降低腫瘤的活力，消滅微轉(zhuǎn)移灶，減少手術(shù)中播散及術(shù)后轉(zhuǎn)移。④手術(shù)前化療效果好，由于手術(shù)前血供未被破壞，化療藥物可以進(jìn)入。奈得鉑是日本研究開(kāi)發(fā)的化療藥物，對(duì)木章〔1〕用奈得鉑、異環(huán)磷酰胺、硫酸培洛霉素療法治療14例宮頸癌患者，奏效率78.6%，其中1例術(shù)后病理顯示癌組織完全消失。本研究第1個(gè)療程結(jié)束后奏效率為58.8%(28/48)，也證明奈得鉑、異環(huán)磷酰胺、硫酸培洛霉素療法是有效的新輔助化療療法，雖然手術(shù)前新輔助化療沒(méi)有顯著降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，但縮小了腫瘤體積，提高了完整切除癌灶的比率。

腫瘤的轉(zhuǎn)移涉及腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位脫離，浸入周圍組織，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，且在該系統(tǒng)存活以及最終定居于遠(yuǎn)隔部位。每一個(gè)步驟都需要多個(gè)分子的協(xié)同作用，例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)促進(jìn)血管生成，Bcl-2有助于細(xì)胞避免凋亡而存活，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)促進(jìn)基質(zhì)降解和細(xì)胞浸潤(rùn)，c-myc和cyclin D1有助于細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子。eIF-4E功能提高可以選擇性上調(diào)這些關(guān)鍵的惡性相關(guān)蛋白的表達(dá)，共同促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移這一病理過(guò)程。有證據(jù)表明eIF-4E2與乳腺癌、甲狀腺癌、直腸癌等實(shí)體瘤的發(fā)生、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移有關(guān)。奏效組、無(wú)效組eIF-4E在宮頸鱗狀細(xì)胞癌化療前后的表達(dá)無(wú)顯著性差異〔2〕。奏效組在化療前eIF-4E陽(yáng)性表達(dá)率(53%)與無(wú)效組(50%)差異無(wú)顯著性，提示監(jiān)測(cè)eIF-4E對(duì)預(yù)測(cè)宮頸癌對(duì)化療的敏感性無(wú)明顯意義。Ki-67出現(xiàn)在G0期及G1初期以外的細(xì)胞中，是細(xì)胞增殖的指標(biāo)之一。本研究顯示奏效組及無(wú)效組治療前組織中Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)差異無(wú)顯著性，無(wú)效組治療14 d后Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)較治療前明顯增加。治療14 d后奏效組較治療前有減少趨勢(shì)。說(shuō)明化療如果有效可以控制癌細(xì)胞的增殖。

總之，宮頸癌手術(shù)前新輔助化療可以有效地控制癌灶的增殖，化療1個(gè)療程終止后組織標(biāo)本中Ki-67的變化可以盡快地顯示宮頸鱗狀上皮癌新輔助化療的效果。

1 對(duì)木章，大谷貴美，鈴木卓，等.宮頸癌術(shù)前 Bleomycin，Ifosfamide，Nedaplatin療法〔J〕.日本婦產(chǎn)科雜志，2002;54:633-7.

2 Graff JR，Zimmer SG.Translational control and metastatic progression:Enhanced activity of the mRNA cap-binding protein eIF-4E selectively enhances translation of metastasis-related mRNAs〔J〕.Clin Exp Metastasis，2003;20(3):265-73.