馬少華 孫宇 杜長征 梁震 熊宏超 陳克能

肺硬化性血管瘤（pulmonary sclerosing hemangioma,PSH）的概念1956年由Liebow和Hubbell提出[1]。1999年WHO疾病分類將其歸為肺雜類良性腫瘤[2]，但關(guān)于其組織來源、稱謂、定義及有價(jià)值的免疫組化標(biāo)記物的爭論從未停止過[3]。PSH容易出現(xiàn)誤診，值得深入探討。本文報(bào)道北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院2001年1月-2011年4月收治的48例PSH病例的診治經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行總結(jié)。

1 資料與方法

對2001年1月-2011年4月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)病理確診的48例PSH的臨床表現(xiàn)、影像資料、手術(shù)資料、病理切片、免疫組化、轉(zhuǎn)歸及隨訪結(jié)果作詳細(xì)分析。48例PSH中包括男性5例，女性43例，男女之比為1:11.6。診斷年齡23歲-74歲，中位診斷年齡48歲。吸煙者6例，非吸煙者42例。無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)者27例（56.3%），有癥狀者21例（43.8%），包括咳嗽11例，血痰5例，胸痛5例，臨床表現(xiàn)無特殊。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)表現(xiàn) 全組均行胸片及CT檢查，3例行正電子發(fā)射斷層掃描（position-emission tomography, PET）檢查。CT表現(xiàn)為單發(fā)者47例，2個(gè)病灶者1例；發(fā)生于左肺者18例（37.5%），右肺29例（60.4%），診斷為前縱隔腫瘤者1例（2.1%）；15例合并肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大；CT形態(tài)表現(xiàn)為圓形或卵圓形腫塊，邊緣光滑，輪廓清楚，密度基本均勻，少數(shù)有點(diǎn)狀鈣化，增強(qiáng)掃描顯示病灶呈中等以上均勻或不均勻強(qiáng)化（圖1）。3例行PET者中1例顯示18F-FDG高代謝灶（SUV 3.9）（圖2）。所有CT發(fā)現(xiàn)的腫物被術(shù)后病理證實(shí)為PSH，切除標(biāo)本腫物直徑0.2 cm-7.0 cm，平均直徑2.1 cm。

2.2 手術(shù)及預(yù)后 全組48例除1例拒絕手術(shù)外，余47例均予手術(shù)治療。其中肺葉部分切除29例（61.7%），肺葉切除14例（29.8%）；腫物剔除3例（6.4%），按前縱膈腫物切除1例（2.1%）。47例術(shù)后均順利康復(fù)，未見術(shù)后并發(fā)癥。疑為肺癌行縱隔淋巴結(jié)清掃15例，送檢淋巴結(jié)均呈反應(yīng)性增生，未見轉(zhuǎn)移。隨訪0.5個(gè)月-104個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為32個(gè)月，失訪6例。隨訪期間47例均未見復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死于該疾病。1例患者穿刺活檢確診后拒絕手術(shù)，隨診28個(gè)月病變無進(jìn)展。

2.3 病理形態(tài)學(xué) 48例經(jīng)HE染色可見到典型的PSH形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，即乳頭狀結(jié)構(gòu)、實(shí)性區(qū)、出血區(qū)及硬化性改變，由立方上皮細(xì)胞和圓形的間質(zhì)細(xì)胞組成（圖3）。免疫組化檢查中8例行甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）染色，上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均呈強(qiáng)陽性表達(dá)，8例行上皮細(xì)胞膜抗原（epithelial membrane antigen,EMA）染色，上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均呈強(qiáng)陽性表達(dá)（圖4），5例行波形蛋白（Vimentin）染色，間質(zhì)細(xì)胞均呈陽性表達(dá)，2例行突觸素（Synaptophysin）染色，間質(zhì)細(xì)胞均呈陽性表達(dá)。

圖 1 患者女性，35歲，體檢發(fā)現(xiàn)右肺上葉腫物。CT示類圓形實(shí)性腫物，大小為20 mm×17 mm，密度均勻，邊緣基本光滑，其內(nèi)可見鈣化斑。A：縱隔窗；B：肺窗。Fig 1 Female patient, 35 years old, tumor was founded in right upper lobe of lung by medical examination. CT shows 20 mm×17 mm spherical solid mass, uniform density, boundary smooth and calcification within. A: mediastinal window; B: lung window.

圖 2 患者女性，74歲，慢性咳嗽。A：CT示左肺下葉35 mm×30 mm腫物，邊界欠清，其內(nèi)可見鈣化；B：PET示高代謝灶（如箭頭所示）。Fig 2 Female patient, 74 years old, with chronic cough. A: CT shows left lower lobe 35 mm×30 mm mass, boundary is less clear and calcification; B: PET shows hypermetabolic lesion (arrow).

圖 3 PSH HE染色病理圖片。A：左側(cè)可見乳頭狀結(jié)構(gòu)，復(fù)雜的乳頭被覆立方上皮細(xì)胞，乳頭突起的蒂內(nèi)含間質(zhì)細(xì)胞；右側(cè)為實(shí)性結(jié)構(gòu)，間質(zhì)細(xì)胞呈片狀分布，有立方上皮細(xì)胞形成的小管散在其中；實(shí)性區(qū)內(nèi)可見致密的透明變性膠原灶，即硬化區(qū)（HE，×100）；B：襯覆于乳頭狀結(jié)構(gòu)表面的立方上皮細(xì)胞和位于乳頭狀結(jié)構(gòu)軸心的圓形或多角形的間質(zhì)細(xì)胞，瘤細(xì)胞形狀大小較一致，核漿比例小，核圓形或卵圓形。（HE，×200）Fig 3 PSH HE staining pathological picture. A: The left area shows papillary pattern: complex papillae lined by cuboidal surface cells, the stalk of the papillary projections contains the round stromal cells. The right area shows solid pattern: sheets of round cells, with scattered cuboidal surface cells forming small tubules. dense foci of hyaline collagen within the solid areas is sclerotic pattern (HE, × 100); B: Surface cells and round stromal cells are uniform in size and shape, with round to oval nuclei (HE, ×200).

圖 4 PSH免疫組化病理圖片。A：圓形間質(zhì)細(xì)胞和立方上皮細(xì)胞核陽性（TTF1陽性，×100）；B：圓形間質(zhì)細(xì)胞和立方上皮細(xì)胞膜陽性（EMA陽性，×100）。Fig 4 PSH immunohistochemical pathology images. A: TTF1 shows nuclear staining of round and surface cells (TTF1 positive, ×100); B: EMA shows membranous staining of round and surface cells (EMA positive,×100).

3 討論

3.1 PSH稱謂的歷史演變及其組織來源 1965年由Liebow和Hubbell[1]提出PSH的概念前全球臨床及病理醫(yī)生均將其歸類為"炎性假瘤"，因兩者治療手段相近，故并未受到重視。PSH的稱謂系由該腫瘤鏡下表現(xiàn)與皮膚的硬化性血管瘤（又稱為組織細(xì)胞瘤或黃瘤）相似而得名，當(dāng)時(shí)認(rèn)為系血管來源的腫瘤，并得到一些學(xué)者的認(rèn)可[4,5]，與此同時(shí)也有學(xué)者認(rèn)為PSH來源于未分化的肺泡上皮細(xì)胞[6]。此后，在PSH的電鏡檢查中未發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞所特有的WP（Weible-Palade）小體，相反發(fā)現(xiàn)了上皮細(xì)胞特有的橋粒及微絨毛結(jié)構(gòu)[7]，從而使上皮性來源理論占了上風(fēng)。隨著免疫組化的發(fā)展，在PSH中找到了更多具有上皮細(xì)胞特有的免疫組化標(biāo)記物如EMA和ヰF-1，進(jìn)一步確立了PSH上皮來源理論。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PSH來源于肺上皮細(xì)胞[3,8]。1999年WHO將其列為肺雜類少見良性腫瘤，但是鑒于PSH的稱謂已經(jīng)習(xí)慣，WHO分類系統(tǒng)仍選用了PSH的條目[2]。當(dāng)然，在PSH演變的過程中，有人還將其診斷為"錯(cuò)構(gòu)瘤”等其他類型的腫瘤。

3.2 臨床表現(xiàn)與診斷治療 PSH好發(fā)生于亞裔非吸煙的女性，文獻(xiàn)[8,9]報(bào)道男女發(fā)病之比為1:5，40歲-60歲多見。多數(shù)患者無自覺癥狀，部分患者可出現(xiàn)無診斷特異性的癥狀，如咳嗽、血痰及胸痛等[10]。PSH的CT表現(xiàn)多數(shù)為孤立的外周型腫物，偶見雙肺多發(fā)病灶者（4%-5%），腫物呈圓形或類圓形，直徑多為2 cm-3 cm，邊緣光滑，輪廓清楚，密度均勻，內(nèi)部可見鈣化點(diǎn)，增強(qiáng)CT呈中等以上均勻強(qiáng)化（40%）或不均勻強(qiáng)化（60%）[11]。文獻(xiàn)[12]報(bào)道“空氣新月征”為相對特異的影像學(xué)表現(xiàn)，但臨床較為少見。PSH可發(fā)生肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但僅限于個(gè)案報(bào)道，且多數(shù)轉(zhuǎn)移發(fā)生在腫瘤直徑＞3.5 cm者[13]，也有學(xué)者認(rèn)為多發(fā)病變?yōu)镻SH的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移[14,15]。PSH在PET上可以表現(xiàn)為高代謝灶[16,17]，與惡性腫瘤鑒別診斷價(jià)值有限。本組3例患者接受PET檢查，其中1例病灶呈現(xiàn)18F-FDG異常濃聚，術(shù)前誤診為肺癌。針刺活檢對確診PSH有一定幫助，但由于PSH的多形表現(xiàn)，診斷的準(zhǔn)確性取決于穿刺區(qū)域的細(xì)胞形態(tài)，有時(shí)受到取材量的限制，與高分化腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌難以鑒別[3]。

表 1 PSH中的蛋白表達(dá)Tab 1 Protein expression in PSH

3.3 病理形態(tài)表現(xiàn) 由于臨床無特殊表現(xiàn)，PSH主要靠病理學(xué)確診。PSH大體形態(tài)是一種邊界清楚、黃褐色的外周型腫塊，直徑在0.3 cm-7 cm之間，但也有發(fā)生在支氣管內(nèi)或表現(xiàn)為胸膜息肉樣腫物[18]。PSH在鏡下形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為乳頭狀結(jié)構(gòu)、實(shí)性區(qū)、出血區(qū)及硬化性改變四種組織構(gòu)型，常以不同比例混合存在[19]。PSH由兩種細(xì)胞成分構(gòu)成，即襯覆于乳頭狀結(jié)構(gòu)表面的立方上皮細(xì)胞和位于實(shí)性細(xì)胞區(qū)與乳頭狀結(jié)構(gòu)軸心的圓形或多角形的間質(zhì)細(xì)胞，瘤細(xì)胞形狀大小較一致，核漿比例小，核類圓形或類圓形，核仁淡染、染色均勻、無明顯核分裂象；部分瘤組織中見噬含鐵血黃素的單核細(xì)胞、泡沫細(xì)胞浸潤[8,13]。盡管這些特征都體現(xiàn)了PSH在組織學(xué)上異質(zhì)性的特點(diǎn)，但個(gè)別情況下與高分化腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌仍難以鑒別[3]。

3.4 免疫組化在PSH中的特殊地位 雖然文獻(xiàn)[8,13,19]羅列了很多HE染色的鏡下特點(diǎn)，但在1965年以前PSH的標(biāo)準(zhǔn)診斷仍為“炎性假瘤”，而且，目前個(gè)別情況下與高分化腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌仍難以鑒別[3]，這說明僅憑HE染色形態(tài)學(xué)診斷PSH有一定的局限性，需要良好的具有特異性免疫組織化學(xué)標(biāo)記物來進(jìn)行鑒別診斷。然而以前對此認(rèn)識(shí)并不足夠，回顧本組48例，只有8例做了EMA染色，上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均呈強(qiáng)陽性表達(dá)；8例做了TTF-1染色，上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均呈強(qiáng)陽性表達(dá)；5例做了Vimentin染色，間質(zhì)細(xì)胞均呈陽性表達(dá)；2例做了突觸素染色，間質(zhì)細(xì)胞均呈陽性表達(dá)。綜上，應(yīng)該說本組主要的診斷依據(jù)仍為HE染色，若按現(xiàn)代對PSH的免疫組化認(rèn)識(shí)再分析，難免有疏漏之處。為此，本文總結(jié)了目前常用有鑒別意義的免疫組化標(biāo)記物于表1，供大家參考。其中ヰF-1和EMA對PSH的診斷價(jià)值最為突出[24]。

總之，對PSH的認(rèn)識(shí)是隨著多學(xué)科的發(fā)展呈漸進(jìn)過程。PSH為良性腫瘤，外科手術(shù)是診斷和治療PSH最有效的手段，預(yù)后良好。但仍有許多問題有待解決，臨床醫(yī)師應(yīng)該做到知識(shí)更新，以免出現(xiàn)誤診和漏診。