高菊梅(綜述),張曉玲(審校)

(1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部2009級;2.江西省婦幼保健院婦科,南昌330006)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometrisis,EMs)是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外的身體其他部位,并在局部生長、浸潤、反復(fù)出血,從而引起疼痛、包塊、不孕等臨床表現(xiàn)的婦科常見疾病。EMs的發(fā)病率近年來明顯增高,但迄今為止,其發(fā)病機(jī)制仍不清楚。EMS雖為良性疾病,卻具有類似惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力[1]。S100A6即鈣結(jié)合蛋白,是S100蛋白家族的成員之一,在細(xì)胞增殖、細(xì)胞骨架力學(xué)及腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用[2]。本文就S100蛋白家族,特別是S100A6的結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)特點(diǎn)、S100A6在細(xì)胞內(nèi)的功能、S100A6與各種腫瘤之間的關(guān)系以及S100蛋白家族成員與EMs的關(guān)系做一綜述。

1 S100蛋白家族的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特點(diǎn)

S100蛋白是一個酸性的鈣離子結(jié)合蛋白家族,主要存在于脊椎動物中,是鈣離子結(jié)合蛋白家族中最大的家族,于1965年由B.W.Moore[3]首先在牛腦中發(fā)現(xiàn),因其能完全溶解于中性飽和硫酸銨中而得名。迄今為止,發(fā)現(xiàn)的S100蛋白家族成員已有二十多個,其成員在氨基酸水平存在20%～80%程度不等的一致性序列[4]。每個S100蛋白多肽由2個EF手型鈣離子結(jié)合區(qū)域和與之相連的中央鉸鏈區(qū)組成,形成螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)。一個S100蛋白特有的EF手位于N端,也稱假EF手,由14個氨基酸組成,側(cè)翼是螺旋HⅠ和HⅡ。C端有一個經(jīng)典的鈣離子結(jié)合性EF手,是所有EF手型蛋白都具有的結(jié)構(gòu),由12個氨基酸組成,側(cè)翼是螺旋HⅢ和HⅣ。與鈣離子結(jié)合后S100蛋白構(gòu)象發(fā)生改變,暴露出一個較大的疏水性裂隙。這個裂隙由鉸鏈區(qū)、螺旋HⅢ和C端的環(huán)構(gòu)成。這個疏水區(qū)代表了S100蛋白與靶蛋白相互作用的靶點(diǎn)。S100蛋白多數(shù)成員以反向平行“捆扎”的同源二聚體形式存在,少數(shù)以異源二聚體、三聚體、四聚體的形式存在,特殊情況下還可以以單體形式存在,這與它們的分化功能有關(guān)。目前認(rèn)為,二聚體是S100蛋白發(fā)揮生物學(xué)功能的重要形式,以鈣或非鈣形式與靶蛋白結(jié)合,作為2種同源或異源靶蛋白的橫橋發(fā)揮非常廣泛的作用。S100蛋白家族在表達(dá)上具有細(xì)胞、組織特異性,有特殊的亞細(xì)胞定位。S100蛋白還與免疫反應(yīng)、分化、酶活力、鈣離子穩(wěn)態(tài)以及生長有關(guān)。S100蛋白在細(xì)胞凋亡和存活中也發(fā)揮重要的作用[5],這些都可能是促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的機(jī)制之一。

2 S100A6的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

S100A6蛋白最初由埃列希腹水腫瘤細(xì)胞(Ehrlich ascites tumor,EAT)中分離出來,主要存在于細(xì)胞的胞質(zhì),胞膜以及核被膜上包括核膜的內(nèi)表面[6]。S100A6基因位于人1號染色體長臂2區(qū)1帶(1q21)的250～350 kb之間,與S100A1-5、S100A7-10、S100C等S100基因家族成員、表皮分化基因及原癌基因ski鄰近,全長470個氨基酸。該染色體穩(wěn)定性差,易發(fā)生染色體重排,腫瘤在此區(qū)的基因常頻繁重組,引起S100基因表達(dá)失控。S100A6是單拷貝基因,S.Ferrari等[7]于1987年取得了S100A6基因的cDNA全長,證實(shí)該基因包含3個外顯子,被2個內(nèi)顯子所分隔。起始密碼TGA位于103 bp處,終止密碼位于373 bp處。因此開放閱讀框?yàn)?70個核苷酸,共編碼90個氨基酸。轉(zhuǎn)錄因子中的上游刺激因子(Upstream stimulatory factor,USF)可以結(jié)合S100A6基因啟動子中位于-283/-278和-593/-588的2個E-box,從而啟動轉(zhuǎn)錄;用deoy寡核苷酸去除USF,則抑制S100A6基因啟動子活性;軟脂酸鹽也可以作用于這2個E-box激活轉(zhuǎn)錄,但不能與突變的-283/-278E-box序列結(jié)合[8]。引起氧化應(yīng)激的因子也可與位于S100A6基因中的-290/-281的抗氧化應(yīng)答元件(Antioxidant response element,ARE)結(jié)合,啟動S100A6的轉(zhuǎn)錄;突變的ARE則抑制轉(zhuǎn)錄[9]。此外,NF-Kβ還能結(jié)合位于啟動子-460/-451的區(qū)域,促進(jìn)S100A6的轉(zhuǎn)錄,該轉(zhuǎn)錄激活參與肝癌細(xì)胞HepG2對TNF的應(yīng)答[10]。

S100A6蛋白相對分子質(zhì)量為10 235,與大多數(shù)S100蛋白家族成員類似,其活性形式是同源二聚體,S100A6蛋白與鈣離子結(jié)合后暴露出EF手型經(jīng)典區(qū),該區(qū)可與多種靶蛋白結(jié)合,如鈣調(diào)結(jié)合蛋白、原肌球蛋白、甘油醛-3-磷酸脫氫酶、膜聯(lián)蛋白Ⅱ、膜聯(lián)蛋白Ⅵ、膜聯(lián)蛋白Ⅺ(又稱為CAP-50)及鈣周期蛋白結(jié)合蛋白(Calcyclin binding protein,CacyBP)等[11]。

3 S100A6在細(xì)胞內(nèi)的功能

S100A6在細(xì)胞內(nèi)與膜聯(lián)蛋白家族成員相互作用,特別是膜聯(lián)蛋白Ⅺ。膜聯(lián)蛋白Ⅺ在細(xì)胞有絲分裂過程中會改變其細(xì)胞定位,圍繞紡錘體形成一弧形結(jié)構(gòu)。分裂間期和前期,膜聯(lián)蛋白Ⅺ位于細(xì)胞核中;中前期從核內(nèi)轉(zhuǎn)移到核膜上,與S100A6位于相同的位置;中后期當(dāng)核膜裂解時(shí),二者開始聚集在連接多肽2和核膜皺褶的片層上,此后至末期,S100A6裂解;分裂后期膜聯(lián)蛋白Ⅺ參與了核膜重建,間期又回到核中。S100A6與有絲分裂關(guān)系密切,在S期(即細(xì)胞分裂的合成期)表達(dá)水平最高,提示S100A6可能與有絲分裂有關(guān)[12]。由于膜聯(lián)蛋白、原肌球蛋白、鈣調(diào)結(jié)合蛋白和溶酶菌素均屬于肌動蛋白結(jié)合蛋白,推測S100A6可能在細(xì)胞骨架肌動蛋白中起調(diào)節(jié)作用。而因?yàn)镾100A6能夠與膜聯(lián)蛋白及磷脂質(zhì)結(jié)合的蛋白相互作用,可以推測S100A6可能在膜動力學(xué)中起作用。S100A6還和p53相互作用,主要通過對p53域的四聚化過程的影響,導(dǎo)致p53低聚和活性減低[13],而p53是抑癌基因,所以可以間接得出結(jié)論:S100A6促進(jìn)癌癥的發(fā)生。

4 S100A6蛋白與腫瘤的關(guān)系

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)S100A6的2條作用通路,提示其有抗凋亡和促進(jìn)增殖的作用。一是S100A6可能與RAGE發(fā)生作用,引起依賴活性氧的氨基酸激酶及凋亡蛋白酶3和7的激活來引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡,從而激活下游的NF-κ β轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)的一些促進(jìn)生存和(或)抗凋亡通路[14];二是發(fā)現(xiàn)S100A6能夠與CacyBP/SIP蛋白作用,影響β-catenin磷酸化,使βcatenin增多,而后者是Wnt信號通路的關(guān)鍵分子,該信號通路在腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中有重要作用[15]。

有研究發(fā)現(xiàn),S100A6的減少使細(xì)胞形態(tài)改變,增生速度變慢,許多缺乏S100A6的細(xì)胞停留在G0/G1期。S100A6的缺乏還可引起肌動蛋白骨架的變化,對細(xì)胞的黏附和遷移有重要影響[16]。當(dāng)靜止細(xì)胞在生理或病理?xiàng)l件下受到血清、表皮生長因子、血小板源生長因子、神經(jīng)生長因子、視黃醇、缺血性損傷等刺激時(shí),胞內(nèi)S100A6的表達(dá)會有顯著的升高[17]。

S100A6蛋白在上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及各種不同的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)水平較高[2]。S100A6在子宮內(nèi)膜的上皮細(xì)胞內(nèi)呈陽性,在分泌期子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較多[18]。S100A6在卵巢癌性組織中表達(dá)高于正常卵巢組織,在晚期卵巢癌患者的組織中表達(dá)高于早期患者,在大鼠體內(nèi)植入卵巢癌細(xì)胞越多,血清中檢測到的S100A6越多[19]。甲狀腺癌組織中S100A6蛋白表達(dá)明顯多于甲狀腺濾泡型腺瘤和癌旁正常的甲狀腺組織;甲狀腺癌組織中S100A6蛋白的表達(dá)陽性率和表達(dá)強(qiáng)度與病理類型有關(guān),乳頭狀癌表達(dá)陽性率和表達(dá)強(qiáng)度明顯高于濾泡狀癌[20]。

S100A6與腫瘤侵襲遷移有關(guān)。M.A.Weterman等[21]發(fā)現(xiàn),S100A6在黑色素瘤中的表達(dá)高于痣細(xì)胞,S100A6與黑色素瘤的惡性程度成正相關(guān),且其在裸鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)移的高轉(zhuǎn)移黑色素瘤中表達(dá)高于低轉(zhuǎn)移黑色素瘤。胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中S100A6的表達(dá)高于癌灶,而癌灶中S100A6的表達(dá)又高于正常胃黏膜,癌灶中S100A6的表達(dá)與腫瘤的大小、侵襲程度相關(guān),癌灶直徑越大S100A6表達(dá)越高,侵襲肌層及漿膜層者的S100A6表達(dá)顯著高于只侵襲黏膜下層者[22]。

S100A6與腫瘤的預(yù)后有關(guān)。通過對正常胰腺組織、胰腺癌前病變、胰腺癌組織的比較可以發(fā)現(xiàn),S100A6在三者中的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在胰腺癌組織中表達(dá)最強(qiáng)烈。而且發(fā)現(xiàn)S100A6在細(xì)胞核中的表達(dá)與胰腺癌的預(yù)后呈負(fù)相關(guān),但S100A6在細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)與胰腺癌的預(yù)后沒有相關(guān)性[23]。非小細(xì)胞肺癌的患者中S100A6表達(dá)高的生存時(shí)間比表達(dá)低的長,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。

S100A6與細(xì)胞生長有關(guān)。S100A6表達(dá)增加的肝癌細(xì)胞株,細(xì)胞生存率降低,S100A6表達(dá)減少的肝癌細(xì)胞株細(xì)胞生存率提高[25]。敲除S100A6基因的胃癌細(xì)胞株,細(xì)胞生長緩慢,各時(shí)間點(diǎn)計(jì)數(shù)顯著低于未敲除S100A6基因的對照組,加入S100A6基因的胃癌細(xì)胞株的生長顯著快于未經(jīng)處理的胃癌細(xì)胞株,經(jīng)過處理的菌落形成率很高,上調(diào)S100A6基因能增加G2期的細(xì)胞數(shù)量,卻不能增加S期的細(xì)胞數(shù)量[26]。加入S100A6基因的胃癌細(xì)胞株的細(xì)胞凋亡率顯著高于未經(jīng)處理的對照組[27]。

S100A6的表達(dá)程度不同,可以用來區(qū)分腫瘤類型,如區(qū)分膽管細(xì)胞型肝癌和肝細(xì)胞型肝癌[28]。S100A6蛋白表達(dá)程度的不同還可用來區(qū)分腫瘤的來源,如區(qū)分肝細(xì)胞性肝癌和結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移性肝癌[29]。

在對S100A6與骨肉瘤的研究中發(fā)現(xiàn),外源性S100A6抑制人骨肉瘤細(xì)胞株U2OS的增殖,可促進(jìn)U2OS的細(xì)胞凋亡[30]。S100A6對骨肉瘤的轉(zhuǎn)移有抑制作用,與骨肉瘤的轉(zhuǎn)移程度成負(fù)相關(guān)[31]。Hue H.L.等[32]研究發(fā)現(xiàn),S100A6在骨肉瘤中過度表達(dá),阻礙了腫瘤細(xì)胞的移動和定位,降低腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率。有學(xué)者通過敲除S100A6基因,發(fā)現(xiàn)骨肉瘤細(xì)胞的黏附被抑制,細(xì)胞的轉(zhuǎn)移被促進(jìn)[33]。至今為止,在S100A6與腫瘤關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn),只有前列腺癌中S100A6不表達(dá)[34],前列腺癌中S100A6的表達(dá)缺失可能與S100A6基因啟動子的高甲基化有關(guān)[35]。

5 S100蛋白家族成員與EMs

S100蛋白是有髓鞘神經(jīng)的敏感標(biāo)志物,V.Anaf等[36]對直腸陰道隔的子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)用S100單抗標(biāo)記神經(jīng)進(jìn)行免疫組化實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)中異位內(nèi)膜與神經(jīng)分布有密切的關(guān)系,也可以從另一方面說明S100與EMs有著密切的關(guān)系。

T.Arimoto等[37]用cDNA微陣列技術(shù)檢測到S100A13基因在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫中表達(dá)升高,并且在月經(jīng)周期分泌期時(shí)S100A13蛋白才出現(xiàn)上調(diào)。S.Hayrabedyan等[38]采用免疫組織化學(xué)方法檢測到子宮內(nèi)膜異位病灶中S100A13蛋白過度表達(dá),S100A13蛋白表達(dá)于子宮內(nèi)膜腺體、子宮內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的胞漿中。S100A13在正常的子宮內(nèi)膜的腺上皮細(xì)胞胞漿中為中等程度染色,在一些異位上皮腺細(xì)胞中則過度表達(dá)。S100A13在正常子宮內(nèi)膜的微血管上僅輕微染色,在異位內(nèi)膜的微血管上染色強(qiáng)陽性,可認(rèn)為S100A13可能通過促進(jìn)EMs子宮內(nèi)膜細(xì)胞和血管的生成,促進(jìn)EMs的發(fā)展。

唐莉等[39]用RT-PCT方法檢測到正常子宮內(nèi)膜、EMs的在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織上均有S100A4 mRNA表達(dá)。無論是增生期還是分泌期,異位內(nèi)膜S100A4 mRNA的相對表達(dá)量均顯著高于其在位內(nèi)膜和正常子宮內(nèi)膜。EMs的在位內(nèi)膜與正常子宮內(nèi)膜上S100A4 mRNA的表達(dá)量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用免疫組化方法檢測到S100A4蛋白在正常子宮內(nèi)膜、EMs的在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織中主要表達(dá)于腺上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和一些散在的間質(zhì)細(xì)胞的胞漿中,胞核中未見表達(dá)。S100A4蛋白在正常子宮內(nèi)膜和內(nèi)異癥在位內(nèi)膜的腺上皮上呈中等程度陽性表達(dá),在異位內(nèi)膜上呈中等-強(qiáng)陽性表達(dá)。S100A4蛋白在正常子宮內(nèi)膜和EMs在位內(nèi)膜的血管上為中等-強(qiáng)陽性表達(dá),在異位內(nèi)膜的血管上為強(qiáng)陽性表達(dá)。提示S100A4可能通過促進(jìn)EMs患者子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的浸潤,血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生,進(jìn)而促進(jìn)EMs的發(fā)生發(fā)展。異位內(nèi)膜S100A4蛋白的表達(dá)量高于其在位內(nèi)膜和正常子宮內(nèi)膜。EMs在位內(nèi)膜與正常子宮內(nèi)膜上S100A4蛋白的表達(dá)量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

S.Ferrero等[40]的研究發(fā)現(xiàn),S100A8蛋白在EMs患者組織中的表達(dá)遠(yuǎn)高于非EMs患者;在Ⅲ-Ⅳ期的EMs組織中表達(dá)高于Ⅰ-Ⅱ期的EMs組織(按rAFS分期)。S100A8在有深部EMs病灶患者的腹水中表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于只有表淺轉(zhuǎn)移的EMs病灶的患者[41]。

6 展望

S100A6與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān),而EMs是由多因素引起的良性疾病,卻具有類似于惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。故檢測S100A6在EMs的表達(dá),可為進(jìn)一步揭示EMs的發(fā)病機(jī)制提供理論依據(jù)。

[1] Benoit L,Arnould L,Chey nel N,et al.Maligant extraovarian endometriosis:a review[J].Eur J Surg Oncol,2006,32(1):6-11.

[2] Lesniak W,Slomnicki L P,Filipek A.S100A6-new facts and features[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,390(4):1087-1092.

[3] Moore B W.A soluble protein characteristic of the nervous system[J].Biochem Biophys Res Commun,1965,19(6):739-744.

[4] Donato R.S100,a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles[J].Int J Biochem Cell Biol,2001,33(7):637-668.

[5] Lesniak W,Smart G W,Bloemers H P.Regulation of cell specific expression of calcyclin in nerve cells and the tissues[J].Acta Neurobiol Exp,2000,60(4):569-575.

[6] Kuznicki J,Filipek A.Purification and properties of a novel Ca2+-binding protein(10.5 kDa)from Ehrlich-ascites-tumour cells[J].Biochem J,1987,247(3):663-667.

[7] Ferrari S,Calabretta B,Deriel J K,et al.Structural and functional analysis of a growth-regulated gene,the human calcyclin[J].J Biol Chem,1987,262(17):8325-8332.

[8] Lesniak W,Kuznicki J.Binding and functional characteristics of two E-box motifs within the S100A6(calcyclin)gene promoter[J].J Cell Biochem,2006,97(5):1017-1024.

[9] Lesniak W,Szczepanska A,Kuznicki J,et al.Calcylin(S100A6)expression is stimulated by agents evoking oxidative stress via the antioxidant response element[J].Biochem Biophys Acta,2005,1744(1):29-37.

[10] Joung H J,Jae W K,Young hee L,et al.Involvement of NF-κ β in the regulation of S100A6 gene expression in human hepatoblastoma cell line HepG[J].Biochem Biophys Res Commun,2003,307(2):274-280.

[11] Nowotny M,Spiechowicz M,Jastrzebska B,et al.Calciumregulated interaction of Sgtl with S100A6(calcyclin)and other S100 proteins[J].J Biol Chem,2003,278(29):26923-26928.

[12] Alejandra T,Stephen E M.Calcium and cell cycle dependent association of annexinⅡwith the nuclear envelope[J].J Biol Chem,2003,278(22):20210-20216.

[13] Stomnicki L P,Nawrot B,Lesniak W,et al.S100A6 binds P53 and affects its activity[J].Int J Biochem Cell Biol,2009,41(4):784-790.

[14] Leclerc E,Fritz G,Weibel M,et al.S100B and S100A6 differentially modulate cell survival by interacting with distinct RAGE(receptor fo r advanced glycation end products)immunoglobulin domains[J].J Biol Chem,2007,282(43):31317-31331.

[15] Filipek A.S100A6 and CacyBP/SIP-two proteins discovered in Ehrlich ascites tumor cells that are potentially involved in the degradation of beta-catenin[J].Chemotherapy,2006,52(1):32-34.

[16] Slomnicki L P,Lesniak W.S100A6(calcyclin)deficiency induces senescence-like changes in cell cycle,morphology and functional characteristics of mouse NIH 3T3 fibroblasts[J].J Cell Biochem,2010,109(3):576-584.

[17] Lesniak W,Jezierska A,Kuznicke J,et al.Upstream stimulatory factor is involved in the regulation of the human calcyclin gene[J].Biochem Biophys Acta,2000,1517(1):73-81.

[18] Cross S S,Hamdy F C,Deloulme J C,et al.Expression of S100 proteins in normal human tissues and common cancers using tissue microarrays:S100A6,S100A8,S100A9 and S100A11 are all overex pressed in common cancer[J].Histopathology,2005,46(3):256-269.

[19] Wei B R,Hoover S B,Ross M M,et al.Serum S100A6 concentration predicts peritoneal tumor burden in mice with epithelial ovarian cancer and is associated with advanced stage in patients[J].P LoS One,2009,4(10):e7670.

[20] 蘇影,張谷,潘超,等.S100A6蛋白在甲狀腺癌中的表達(dá)及意義[J].腫瘤學(xué)雜志,2009,15(10):908-910.

[21] Weterman M A,Van Mujen G N,Bloemers H P,et al.Expression of calcyclin in human melamocytic lesions[J].Cancer Res,1993,53(24):6061-6066.

[22] 黃海力,吳本儼,朱旭東,等.胃癌及其轉(zhuǎn)移灶中S100A6基因的表達(dá)[J].中華腫瘤雜志,2008,30(7):506-510.

[23] Vimalachandran D,Greenhalf W,Thompson C,et al.High nuclear S100A6 is significantly associated with poor survival in pancreatic cancer patients[J].Cancer Res,2005,65(8):3218-3225.

[24] De Petris L,Orre L M,Kanter L,et al.Tumor expression of S100A6 correlates with survival of patients with stageⅠnonsmall-cell lung cancer[J].Lung Cancer,2009,63(3):410-417.

[25] Joung H J,Sun Y Y,Joo H K,et al.S100A6(Calcyclin)enhances the sensitivity to apoptosis via the upregulation of caspase-3 activity in Hep3B cells[J].J Cell Biochem,2008,103(4):1183-1197.

[26] 張林,黃海力,王孟薇,等.降低S100A6基因表達(dá)對胃癌細(xì)胞生物學(xué)特性影響的研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2010,18(2):9220-9225.

[27] Lin Z,Yanhong H,Nan L,et al.S100A6 gene have a positive influence on the growth and proliferation of gastric cancer cell MKN45[J].Chinese-German J Clin Oncol,2009,8(9):520-525.

[28] Kim J,Yoon S,Joo J,et al.S100A6 protein as a marker for differential diagnosis of cholangiocarcinoma from hepatocellular carcinoma[J].Hepatol Res,2002,23(4):274-286.

[29] M elle C,Ernst G,Schimmel B,et al.Colon-derived liver metastasis,colorectal carcinoma,and hepatocellular carcinoma can be discriminated by the Ca(+2)-binding proteins S100A6 and S100A11[J].PLoS One,2008,3(12):e3767.

[30] 陳英華,衛(wèi)佳,李星星,等.外源性S100A6對人骨肉瘤細(xì)胞株U2OS的增殖、凋亡及β-catenin表達(dá)的影響[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,34(7):817-821.

[31] 迮仁浩,楊述華,李進(jìn).人骨肉瘤中S100A6蛋白的表達(dá)及其意義[J].臨床骨科雜志,2007,2,10(1):64-66.

[32] Hue H L,Lan Z,Rex C,et al.Increased expression of S100A6 is associated with decreased metastasis and inhibition of cell migration and anchorage independent growth in human osteosarcoma[J].Cancer Letters,2005,229(1):135-148.

[33] Xiaoji L,Katie A,Jin C,et al.S100A6 expression and fuction in human osteo-sarcoma[J].Clin O rthop Relat Res,2008,466(9):2060-2070.

[34] Rehman I,Cross S S,Azzouzi A R,et al.S100A6(calcy clin)is a prostate basal cell marker absent in prostate cancer and its precursors[J].Brit J Cancer,2004,91(4):739-744.

[35] Rehman I,Cross S S,Catto J W,et al.Promoter hyper-methylation of calcium binding proteins S100A6 and S100A2 in human prostate cancer[J].Proctate,2005,65(4):322-330.

[36] Anaf V,Simon P,Nakadi I E,et al.Relationship between endometriotic foci and nerves in recto-vaginal endometriotic nodules[J].Hum Reprod,2000,15(8):1744-1750.

[37] Arimoto T,Katagiri T,Oda K,et al.Genome-wide cDNA microarray analy sis of gene expression profiles involved in ovarian endometriosis[J].Int J Oncol,2003,22(3):551-560.

[38] Hayrabedyan S,Kyurkchiev S,Kehayov I.Endoglin and S100A13 as makers of active angiogenesis in endometriosis[J].Reprod Biol,2005,5(1):51-67.

[39] 唐莉,李東婭,章曉梅.S100A4在子宮內(nèi)膜異位癥患者在位、異位子宮內(nèi)膜及正常人子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2009,19(20):3084-3086.

[40] Ferrero S,Gillott D J,Kemorgida V,et al.Proteomic analysis of peritoneal fluid in women with endometriosis[J].J Proteome Res,2007,6(9):3402-3411.

[41] Ferrero S,Gillott D J,Kemorgida V,et al.Peritoneal fluid proteome in women with different ASRM stages of endometrosis[J].Gynecol Endocrinol,2008,24(8):433-441.