薛師帥 肖玉良 唐洪剛

1東北制藥集團(tuán)股份有限公司 2沈陽市安全生產(chǎn)應(yīng)急救援指揮中心（ 沈陽 110000 ）

按GAMP5指南，生產(chǎn)資源計(jì)劃系統(tǒng)（ERP）、實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)(LIMS)、自動化生產(chǎn)設(shè)備系統(tǒng)、自動化實(shí)驗(yàn)室設(shè)備系統(tǒng)、過程控制和過程分析系統(tǒng)(DCS、PLC類)、生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)(MES)、樓宇管理系統(tǒng)(BES)、倉儲與配送系統(tǒng)、藥品不良事件報(bào)告系統(tǒng)、報(bào)告管理系統(tǒng)與藥品生產(chǎn)相關(guān)的系統(tǒng)可稱之為計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，并需要對系統(tǒng)開展驗(yàn)證。

1 驗(yàn)證的提出

在制藥工業(yè)中，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，尤其是控制系統(tǒng)被越來越多的廣泛采用。制定驗(yàn)證計(jì)劃將作為指導(dǎo)整個(gè)驗(yàn)證文件的綱領(lǐng)性文件，驗(yàn)證計(jì)劃按性質(zhì)分為驗(yàn)證主計(jì)劃及驗(yàn)證計(jì)劃，驗(yàn)證主計(jì)劃強(qiáng)調(diào)的是系統(tǒng)間的組織行為，強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證的范圍、總體原則，驗(yàn)證計(jì)劃描述了一個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)的驗(yàn)證過程。

驗(yàn)證主計(jì)劃要對各計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)設(shè)備進(jìn)行描述，并對與其相關(guān)的工藝有一個(gè)清晰的描述。要說明系統(tǒng)的現(xiàn)已狀態(tài)以指導(dǎo)未來驗(yàn)證工作的開展，要按照驗(yàn)證生命周期法描述系統(tǒng)驗(yàn)證的計(jì)劃和進(jìn)度，要明確變更發(fā)生過程的控制流程，要強(qiáng)調(diào)文件系統(tǒng)的權(quán)威性。

驗(yàn)證計(jì)劃重點(diǎn)闡述被驗(yàn)證系統(tǒng)應(yīng)開展的驗(yàn)證活動，與之相關(guān)活動將會產(chǎn)生的結(jié)果，及賦予這些結(jié)果的責(zé)任者和可能關(guān)聯(lián)的其它系統(tǒng)驗(yàn)證的開展重點(diǎn)明確組織結(jié)構(gòu)，分清各部門的責(zé)任與權(quán)限，以控制不相容權(quán)限。

2 基于風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證

計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng)驗(yàn)證是采取基于風(fēng)險(xiǎn)的分析、評估方法。通過風(fēng)險(xiǎn)辨識回朔產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的各種因素，以達(dá)到對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量、數(shù)據(jù)可管理，滿足各國相關(guān)法律法規(guī)的要求?；陲L(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)方法突出細(xì)節(jié)管理、加深對業(yè)務(wù)流程的理解，提升應(yīng)對策略。

在產(chǎn)品生產(chǎn)的整個(gè)鏈條上供應(yīng)商、質(zhì)量部門、系統(tǒng)所有者及用戶是風(fēng)險(xiǎn)管理的重要角色，并按其各自特性開展工作。從初期的依靠風(fēng)險(xiǎn)評估確定對系統(tǒng)的影響，并識別系統(tǒng)對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量與數(shù)據(jù)完整性的因素，提出相應(yīng)的控制措施，并對控制措施加以監(jiān)控。依據(jù)GAMP5，風(fēng)險(xiǎn)的評判要包括：流程的可調(diào)整性、基于業(yè)務(wù)流程來實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理、在系統(tǒng)的整個(gè)生命周期中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理、風(fēng)險(xiǎn)評估方法、控制措施的選擇和使用、遺留的風(fēng)險(xiǎn)、使用風(fēng)險(xiǎn)評估來增減系統(tǒng)生命周期活動、風(fēng)險(xiǎn)溝通與歸檔及吧質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程用于不同類型的系統(tǒng)。

3 理解計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的V模型

3.1 V模型與用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS）

(1)以URS作為出發(fā)點(diǎn)的系統(tǒng)開發(fā)，URS由使用方提出，供應(yīng)商可指導(dǎo)

(2)基于V模型的系統(tǒng)設(shè)計(jì)與驗(yàn)證，重點(diǎn)關(guān)注對軟件代碼、執(zhí)行邏輯的驗(yàn)證

3.2 IQ與OQ

(1)驗(yàn)證文件是指導(dǎo)工程施工的綱領(lǐng)性問題，是現(xiàn)場管理者重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容

(2)從安裝與運(yùn)行兩個(gè)方面理解規(guī)范，控制內(nèi)涵、監(jiān)控方式，保證系統(tǒng)質(zhì)量

3.3 供應(yīng)商可信賴性的保證是V模型重要內(nèi)容

(1)實(shí)施供應(yīng)商審核保證其可信賴性；

(2)由供應(yīng)商制定、提交質(zhì)量及項(xiàng)目計(jì)劃書，明確開發(fā)系統(tǒng)時(shí)質(zhì)量管理手段與質(zhì)量基準(zhǔn)。

3.4 追蹤能力矩陣

(1)通過設(shè)計(jì)復(fù)核與制定需求追蹤能力矩陣來實(shí)施；

(2)在各個(gè)設(shè)計(jì)階段以及試驗(yàn)階段驗(yàn)證。

驗(yàn)證報(bào)告要關(guān)注PQ，確保PQ是在多專業(yè)協(xié)作下實(shí)現(xiàn)，并根據(jù)工藝條件制定合理的周期。

4 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)分類決定驗(yàn)證方法

在實(shí)施計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證之前，首先應(yīng)對計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行評估及分類，以便針對不同類型的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)實(shí)施不同程度的驗(yàn)證。

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)其根據(jù)其標(biāo)準(zhǔn)化程度及用戶自行設(shè)計(jì)的程度，在GAMP5中劃分為4種類型，其名稱及驗(yàn)證方法眾所周知：

操作系統(tǒng)、網(wǎng)絡(luò)：確認(rèn)名稱及版本號；

可配置軟件包：供戶審核、驗(yàn)證應(yīng)用過程和一些預(yù)定碼。

客戶自設(shè)計(jì)系統(tǒng)：實(shí)施計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證的全過程。

具體工作中不建議采取教條的方式照搬照抄，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況及系統(tǒng)重要程度來增加或減少驗(yàn)證的內(nèi)容。

5 驗(yàn)證工作的實(shí)施

計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證工作的步驟如下。

(1)制定計(jì)劃：驗(yàn)證計(jì)劃書的準(zhǔn)備；

(2)規(guī)格：規(guī)定要求事項(xiàng)并達(dá)成協(xié)議及設(shè)計(jì)復(fù)核的實(shí)施；

(3)制定實(shí)驗(yàn)計(jì)劃：準(zhǔn)備記錄驗(yàn)證方法的文件（包括IQ、OQ、PQ）；

(4)實(shí)驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)的實(shí)施及結(jié)果的整理（包括IQ、OQ、PQ）；

實(shí)驗(yàn)課程：寓能力培養(yǎng)于學(xué)生獨(dú)立實(shí)踐之中，幫助學(xué)生形成良好的實(shí)驗(yàn)習(xí)慣，培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新思維方式和創(chuàng)新設(shè)計(jì)技法。熟悉和掌握實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備的功能和使用方法，培養(yǎng)學(xué)生的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)分析與數(shù)據(jù)處理的能力。

(5)復(fù)合與報(bào)告：復(fù)核系統(tǒng)是否表現(xiàn)出規(guī)定的性能，得出結(jié)論后連同后續(xù)需進(jìn)一步考察的項(xiàng)目一起報(bào)告。

驗(yàn)證的要素---V模型如下。

(1)DQ：設(shè)計(jì)確認(rèn)

確認(rèn)系統(tǒng)、設(shè)備的設(shè)計(jì)滿足最初設(shè)計(jì)的意圖，并文件化的行為。設(shè)計(jì)確認(rèn)是承上啟下的節(jié)點(diǎn)性文件，根據(jù)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)程度，開展不同級別的技術(shù)論證。

(2)IQ：安裝確認(rèn)

確認(rèn)所安裝的系統(tǒng)滿足事先批準(zhǔn)的規(guī)格的要求，并文件化的行為。搭載了合適的軟件；正確安裝了規(guī)定的現(xiàn)場的硬件；正確進(jìn)行了電源、設(shè)置、數(shù)據(jù)連接以及現(xiàn)場連接，系統(tǒng)可通電；正確進(jìn)行了控制以及監(jiān)控用計(jì)裝儀器的校正以及安裝；基本系統(tǒng)功能在接通電源時(shí)開始啟動，所有的組裝診斷功能良好。安裝確認(rèn)要有測試簽字留檔。

(3)OQ：運(yùn)行確認(rèn)

確認(rèn)系統(tǒng)在規(guī)定的整個(gè)運(yùn)行范圍內(nèi)，按照事先批準(zhǔn)的規(guī)格的要求運(yùn)行，并文件化的行為。對硬件和軟件組件在通常的運(yùn)用條件和適當(dāng)?shù)膱龊侠锸┘泳瘓?bào)與錯(cuò)誤處理等現(xiàn)實(shí)的負(fù)荷條件下，能按規(guī)定的功能進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)進(jìn)行確認(rèn)。

(4)PQ：性能確認(rèn)

確認(rèn)系統(tǒng)在規(guī)定的運(yùn)行環(huán)境中運(yùn)行時(shí)，全部生產(chǎn)工藝活動所發(fā)揮的執(zhí)行、控制等性能，滿足事先批準(zhǔn)的規(guī)格的要求，并文件化的行為。對系統(tǒng)在規(guī)定運(yùn)用條件下運(yùn)行時(shí)，按照事先編寫并被批準(zhǔn)了的書面說明實(shí)行或控制的工程作業(yè)能夠?qū)嵭谢蚩刂七M(jìn)行確認(rèn)。

6 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的生命周期法

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的生命周期法依靠 GAMP5作為工作指南，以風(fēng)險(xiǎn)管理、設(shè)計(jì)審查及變更管理作為過程支撐，依據(jù)產(chǎn)品知識、工藝條件、法律法規(guī)及質(zhì)量方針作為驅(qū)動源頭，從需求、規(guī)范與設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、接受與發(fā)布到運(yùn)行與持續(xù)改進(jìn)。

需求階段應(yīng)對系統(tǒng)范圍、投入及收益進(jìn)行恰當(dāng)?shù)脑u估，以確定項(xiàng)目是否立項(xiàng)。項(xiàng)目實(shí)施階段供應(yīng)商的評估是不可忽視的，招標(biāo)只是工作的一個(gè)環(huán)節(jié)，持續(xù)的供應(yīng)商評價(jià)是做好每一個(gè)系統(tǒng)驗(yàn)證的優(yōu)質(zhì)保障。系統(tǒng)運(yùn)行是期望的目標(biāo)也是整個(gè)驗(yàn)證環(huán)節(jié)周期最長的階段，會產(chǎn)生厭倦感，因此組織的作用將發(fā)揮重要的作用。

一個(gè)系統(tǒng)的退役有很多工作要做，重點(diǎn)是評估數(shù)據(jù)的去向，以保證以往工作的可回朔性，不要因?yàn)橄到y(tǒng)退役而忽視這項(xiàng)工作。

7 符合驗(yàn)證要求的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的管理是維持驗(yàn)證的工作內(nèi)容之一，要有相應(yīng)的文件支撐體系，要明確系統(tǒng)性能監(jiān)控的方法，并在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)操作 SOP中加以體現(xiàn)。

要定期回顧驗(yàn)證體系的一致性，以應(yīng)對突發(fā)事件的處理，并瞬時(shí)啟動糾正與預(yù)防措施。為支持業(yè)務(wù)的持續(xù)性，要根據(jù)評估的系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)級別制定相應(yīng)的數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)機(jī)制。系統(tǒng)要采取基于符合工藝要求的權(quán)限管理，并以電子簽名方式給以落實(shí)。

對前端信息采集設(shè)備要建立設(shè)備效驗(yàn)臺賬，以保證電子記錄如實(shí)反映工藝條件，對偏離工藝條件的信息要及時(shí)進(jìn)行差異分析并給出意見。

8 驗(yàn)證的維持—項(xiàng)目變更控制

驗(yàn)證的重點(diǎn)不在于驗(yàn)證的過程，而在于驗(yàn)證系統(tǒng)的維持、驗(yàn)證工作的持續(xù)，只有這樣才能保證將系統(tǒng)對藥品質(zhì)量的影響降至最低。

變更管理強(qiáng)調(diào)的是流程的可控性，變更要有文件存檔，存檔的文件要包含對變更的專業(yè)性審查意見，并在確定變更后展開一系列驗(yàn)證工作。

變更的可控性是保證驗(yàn)證狀態(tài)維持的先決條件，變更的確定要引入基于風(fēng)險(xiǎn)評估的方法，對于3、4系統(tǒng)尤其要關(guān)注軟件代碼的變更，以防止?jié)撛诘碾[患發(fā)生。

總之，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證是一項(xiàng)靈活、基于科學(xué)且達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)防范的工作，GAMP5不是法律、法規(guī)，它是開展驗(yàn)證工作的指南，只有認(rèn)真理解，從實(shí)際出發(fā)才會滿足相關(guān)的法規(guī)要求。