宋麗艷

(太倉市第一人民醫(yī)院神經(jīng)科 江蘇太倉 215400)

在AD、VD、VCI及缺血性卒中恢復(fù)期均有認(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn),阿米三嗪-蘿巴新由于能興奮呼吸中樞,增加血氧濃度,改善腦細(xì)胞供氧狀況并增加腦組織局部血流和氧代,因而用于改善認(rèn)知障礙的治療,但2005年由于安全性原因,在法國撤市,故需要對此藥的療效及副作用重新評價(jià)。本文Coehrane系統(tǒng)評價(jià)的方法,對國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和Meta分析,以評價(jià)阿米三嗪-蘿巴新治療認(rèn)知障礙的臨床療效和安全性。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型:隨機(jī)對照試驗(yàn),無論是否采用盲法。

(2)觀察對象:AD、VD、VCI及缺血性卒中恢復(fù)期中有認(rèn)知障礙表現(xiàn)的患者。AD、VD、VCI及缺血性卒中診斷依據(jù)相關(guān)公認(rèn)、權(quán)威的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)或指南,其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照DSM Ⅲ-R、NINCDSADRDA、NINCDS-AIREN或ICD-10等。對于有認(rèn)知障礙表現(xiàn)采用簡易智能評定量表(MMSE)、長谷川癡呆量表(HDS)測量。

(3)干預(yù)措施:治療組應(yīng)用阿米三嗪-蘿巴新,對照組應(yīng)用與安慰劑或其他藥物治療(包括中醫(yī)療法)或者空白對照,研究期間禁止使用其他任何改善腦功能的藥物,藥物劑量不做限定。

(4)結(jié)果測量指標(biāo):總體療效比較、簡易智能評定量表(MMSE)、長谷川癡呆量表(HDS),社會(huì)活動(dòng)能力調(diào)查表(FAQ)。

(5)排除標(biāo)準(zhǔn):①與其他藥物聯(lián)合治療;②未設(shè)對照組的文獻(xiàn);③原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)(如樣本資料交待不清或不全、未進(jìn)行組間均衡性比較、未提供分析所需數(shù)據(jù),如例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等);④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

以“almitrine raubasine”或“阿米三嗪-蘿巴新”為關(guān)鍵詞,計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館(2009年第2期)、Cochrane協(xié)作網(wǎng)癡呆和認(rèn)知改善組試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(2009年6月)、MEDLINE (1966年至2009年)、EMBASE(1974年至2009年)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM,1978年至2009年)等數(shù)據(jù)庫,此外還使用“Duxil”或“都可喜”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。檢索語言限于英語和中文。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價(jià)

2名評價(jià)者用統(tǒng)一表格按納入和排除標(biāo)準(zhǔn),獨(dú)立檢索與提取資料。至少由2名評價(jià)員分別評價(jià)所有納入試驗(yàn)的質(zhì)量,并檢測評價(jià)者之間的一致性。如存在分歧則征求第三方的意見或請教專家裁定。研究的方法學(xué)質(zhì)量參照J(rèn)adad[1]標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行:(1)是否采用隨機(jī),方法是否正確;(2)是否做到分配隱藏,方法是否正確(①描述充分且正確;②未做描述;③隱藏不恰當(dāng);④未作隱藏);(3)是否使用盲法(受試者以及結(jié)果評價(jià)者);(4)有無失訪或退出,如有失訪或退出時(shí)是否采用意向性ITT分析,失訪者的數(shù)量;(5)基線的可比性。記分1～5分,1～2分為低質(zhì)量研究,3～5分為高質(zhì)量研究。如有缺少或可疑的數(shù)據(jù)通過與作者聯(lián)系取得或確認(rèn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

納入研究有足夠相似性時(shí),采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2.10進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,否則采用描述性分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比OR作為療效分析統(tǒng)計(jì)量,對度量衡單位相同的計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差WMD,對度量衡單位不同的計(jì)量資料采用標(biāo)化均數(shù)差SMD,二者都給出95%CI。將具有臨床同質(zhì)性和方法學(xué)同質(zhì)性的研究在一個(gè)亞組內(nèi)合并分析;用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行亞組內(nèi)各試驗(yàn)結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P≥0.10,I2＜50%),當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果無異質(zhì)性時(shí),使用固定效應(yīng)模型;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 研究的一般情況

(1)文獻(xiàn)資料:最初檢索出臨床對照文獻(xiàn)14篇,發(fā)表時(shí)間2002年到2008年。通過閱讀題目和摘要,排除4篇與本研究的目的不同的文獻(xiàn),其余經(jīng)閱讀全文,排除1篇重復(fù)文獻(xiàn)、1篇使用改善腦功能的藥物文獻(xiàn)、1篇資料不完整、2篇研究為非隨機(jī)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn),最后納入5篇[2～6]文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。

(2)研究設(shè)計(jì):所有納入的5個(gè)研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)。2個(gè)研究的試驗(yàn)期為3個(gè)月,1個(gè)研究的試驗(yàn)期為60d,另2個(gè)研究為10周。共納入觀察對象491人,其中191例為缺血性卒中恢復(fù)期患者(2個(gè)研究[2～3]),300例為VD患者(3個(gè)研究[4～6])。1個(gè)研究選用安慰劑為對照,1個(gè)研究選用空白對照,其余研究選用中醫(yī)療法為對照。

(3)結(jié)果測量指標(biāo):4個(gè)研究報(bào)告了MMSE前后評分,3個(gè)研究報(bào)告了HDS前后評分,2個(gè)研究報(bào)告了FAQ在治療前后評分。3個(gè)VD研究均報(bào)告了2組治療前后總體療效的對比。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

各納入研究的質(zhì)量不等。(1)隨機(jī)方法:所有研究都提到了隨機(jī),其中有3個(gè)交代了具體的隨機(jī)方法;(2)所有納入研究均未提到分配隱藏;(3)盲法:有2篇文章提到了盲法,并交待了盲法的實(shí)施方法;(4)失訪、退出和ITT分析:1個(gè)研究有失訪或退出,并采用了ITT分析;(5)基線的相似性:3個(gè)研究進(jìn)行了基線狀況的比較,均報(bào)告2組基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義具有可比性。

2.3 臨床療效分析

(1)總體療效分析。3個(gè)VD研究[4～6](無異質(zhì)性,P=0.66)比較了治療組與中醫(yī)療法組的總體療效,匯總OR 0.81(95%Cl 0.48～1.38),差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明總體療效對比阿米三嗪-蘿巴新與中醫(yī)療法效果相近。

(2)HDS評分分析。3個(gè)研究[2,5,6](存在異質(zhì)性,P=0.06)比較了治療組與對照組的HDS評分改變,匯總WMD-0.13(95%Cl-2.00～1.74),差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明HDS評分比較阿米三嗪-蘿巴新與對照組效果相近。1個(gè)缺血性卒中恢復(fù)期研究[2]比較了治療組與安慰劑組的HDS評分改變,WMD-2.20(95%Cl-0.17～4.57),差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明HDS評分比較阿米三嗪-蘿巴新與安慰劑效果相近。2個(gè)VD研究[5～6](無異質(zhì)性,P=1)比較了治療組與中醫(yī)療法組的HDS評分改變,匯總WMD-1.04(95%Cl-2.20～0.12),差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明HDS評分比較阿米三嗪-蘿巴新與中醫(yī)療法效果相近。3個(gè)研究(無異質(zhì)性,P=0.65)比較了治療組用藥前后的HDS評分改變,匯總WMD-3.62(95%Cl-4.79～-2.45),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明阿米三嗪-蘿巴新在治療后HDS評分有明顯改善。

(3)MMSE評分分析。4個(gè)研究[3～6](存在異質(zhì)性,P＜0.01)比較了治療組與對照組的MMSE評分改變,匯總WMD-0.27(95%Cl-2.21～2.75),差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明MMSE評分比較阿米三嗪-蘿巴新與對照組效果相近。1個(gè)缺血性卒中恢復(fù)期研究[3]比較了治療組與空白對照組的MMSE評分改變,WMD-3.00(95%Cl-2.04～3.96),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明MMSE評分比較阿米三嗪-蘿巴新比空白對照組效果好。3個(gè)VD研究[4～6](無異質(zhì)性,P=0.96)比較了治療組與中醫(yī)療法組的MMSE評分改變,匯總WMD-0.84(95%Cl-2.04～0.36),差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明MMSE評分比較阿米三嗪-蘿巴新與中醫(yī)療法效果相近。4個(gè)研究(存在異質(zhì)性,P＜0.01)比較了治療組用藥前后的MMSE評分改變,匯總WMD -3.33(95%Cl-5.83～-0.84),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明阿米三嗪-蘿巴新在治療后MMSE評分有明顯改善。

(4)FAQ評分分析。2個(gè)VD研究[5～6](無異質(zhì)性,P=1)比較了治療組與對照組的FAQ評分改變,匯總WMD-1.03(95%Cl-0.39～2.45),差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明FAQ評分比較阿米三嗪-蘿巴新與對照組效果相近。2個(gè)研究(存在異質(zhì)性,P=0.91)比較了治療組用藥前后的FAQ評分改變,匯總WMD-2.22(95%Cl-1.39～3.06),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明阿米三嗪-蘿巴新在治療后FAQ評分有明顯改善。

2.4 安全性評價(jià)

2個(gè)研究[2～3]中報(bào)道了藥物不良反應(yīng),其中1個(gè)研究[2]報(bào)道2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。報(bào)道的不良反應(yīng)主要有失眠、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、體重減輕。這些不良反應(yīng)不嚴(yán)重,未影響治療停藥。

3 討論

3.1 研究質(zhì)量小結(jié)

本系統(tǒng)評價(jià)納入的5個(gè)研究均為隨機(jī)對照研究,質(zhì)量較高,代表性好。所有研究均有明確納入標(biāo)準(zhǔn),對認(rèn)知障礙的測量具有統(tǒng)一的量表,如HDS評分、MMSE評分、FAQ評分,雖然納入了缺血性卒中恢復(fù)期和血管性癡呆2種疾病的研究,但發(fā)表性偏倚分析顯示5篇文獻(xiàn)的倒漏斗圖基本對稱,可做系統(tǒng)評價(jià)。

3.2 療效分析

本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示:阿米三嗪-蘿巴新與安慰劑或者中醫(yī)療法在總體療效、HDS評分、MMSE評分、FAQ評分在治療后比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是與治療前HDS評分、MMSE評分、FAQ評分比較均有明顯改善。阿米三嗪-蘿巴新對相關(guān)疾病的認(rèn)知障礙改善是有效的。結(jié)論與其他報(bào)道相符[7]。

3.3 安全性

阿米三嗪-蘿巴新在臨床應(yīng)用可有少數(shù)不良反應(yīng),但不影響繼續(xù)治療。

3.4 局限性

(1)由于所納入研究均未提到使用分配隱藏,部分研究未詳細(xì)說明隨機(jī)方法和盲法,因此存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測量性偏倚的可能性。(2)對照組不同治療措施納入研究少,相同治療方案所納入研究的數(shù)量少。(3)由于所有研究均未報(bào)道治療前后患者生存質(zhì)量、治療后隨訪情況及病死率,因此無法判斷阿米三嗪-蘿巴新的長期療效及對認(rèn)知障礙患者的生存質(zhì)量、病死率的影響。

3.5 對未來研究啟示

在AD、VD、VCI及缺血性卒中恢復(fù)期均有認(rèn)知障礙,阿米三嗪-蘿巴新對相關(guān)疾病的認(rèn)知障礙改善是有效的。本研究納入文獻(xiàn)雖然采用了隨機(jī)對照的設(shè)計(jì)方案,但其中采用雙盲法評定療效的不多,而且所納入研究數(shù)量較少,各研究的干預(yù)措施不一。今后的隨機(jī)對照試驗(yàn)應(yīng)為大樣本量、采用正確的隨機(jī)方法、分配隱藏、雙盲的研究設(shè)計(jì)。應(yīng)根據(jù)相關(guān)疾病的特點(diǎn),制定合理的觀察期限,并注重生存質(zhì)量和結(jié)局指標(biāo)的觀察和分析。故阿米三嗪-蘿巴新治療認(rèn)知障礙的療效有待今后更多的設(shè)計(jì)嚴(yán)格高質(zhì)量研究予以進(jìn)一步證實(shí)。注:潛在的利益沖突:無。

[1]Jadad A R,Moore R A,Carrol D,et al.Assessing the quality of report s of randomized clinical t rials is blinding necessary[J].Control Clin Trials,1996,17(1):1～12.

[2]李舜偉,徐雁,馬志忠,等.阿米三嗪—蘿巴新對缺血性卒中恢復(fù)期患者的療效[J].中華神經(jīng)科雜志,2002,35(10):272～274.

[3]楊建道,王少石.阿米三嗪—蘿巴新對腦卒中恢復(fù)期患者的療效觀察[J].上海醫(yī)藥,2004,25(4):167～168.

[4]朱愛華,田金洲,鐘劍,等.平肝熄風(fēng)復(fù)方顆粒劑治療血管性癡呆的臨床對照研究[J].中國中藥雜志,2006,31(20):1722～1725.

[5]劉智斌,牛文民.頭部發(fā)際區(qū)排針法治療血管性癡呆療效觀察[J].中國針灸,2007,27(6):412～414.

[6]劉智斌,牛文民,楊曉航,等.嗅三針治療血管性癡呆的隨機(jī)對照研究[J].針刺研究,2008,33(2):131～134.

[7]Allain H,Bentué-Ferrer D.Clinical ef fi cacy of almitrine-raubasine. An overview[J].Eur Neurol,1998,39( Suppl 1):39～44.