李德深 盧健 陳彩珍

華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院（上海 200241）

長時間有規(guī)律的訓(xùn)練能增加骨骼肌大小及其力量，改善骨骼肌對抗疲勞、提高骨骼肌利用碳水化合物和脂肪氧化供能的能力［1］。而年齡增長、久坐不動的生活方式和一些慢性疾病會引起骨骼肌體積和功能衰減，如肌肉衰減征（sarcopenia）［2］。目前對于運動調(diào)節(jié)骨骼肌適應(yīng)的分子生物學(xué)機制并不是很清楚，最近關(guān)于肌肉特異性microRNA的研究為我們了解骨骼肌的適應(yīng)提供了一個新的視野。microRNAs（miRNAs）是一類長度約為20~30個核苷酸的不編碼調(diào)節(jié)RNA分子。據(jù)報道，miRNAs在調(diào)節(jié)胚胎干細胞發(fā)育、肌肉細胞生成、脂肪生成、脂肪代謝轉(zhuǎn)錄后基因表達等方面起重要作用。由于一些miRNA在橫紋肌中高表達，所以把這一類miRNA稱為肌肉特異性microRNA。目前國內(nèi)外對于肌肉特異性microRNA的研究主要集中在microRNA與肌細胞分化、增殖與骨骼肌肥大、萎縮之間的關(guān)系。為了更好地了解運動對microRNA，特別是肌肉特異性microRNA的影響，本文對肌肉特異性microRNA功能及運動對其影響的研究做一綜述。

1 microRNA概述

MicroRNAs（miRNAs）是一類長度約為20~30個核苷酸的不編碼調(diào)節(jié)RNA分子，據(jù)報道，miRNAs在調(diào)節(jié)胚胎干細胞的發(fā)育、肌肉細胞生成、脂肪生成、脂肪代謝轉(zhuǎn)錄后的基因表達中起重要作用［3］。核內(nèi)的初級microRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物（primiRNA）裂開為具有莖-環(huán)結(jié)構(gòu)大小約為70~90個堿基的前體microRNA（pre-miRNA），輸出蛋白（XPO5）將pre-miRNA運輸?shù)郊毎|(zhì)，經(jīng)Dicer酶加工后生成miRNA［4］。成熟的miRNAs合并組成核糖核蛋白復(fù)合體，一般稱之為核糖核酸誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RNA-induced silencing complex，RISC）［5］。這些復(fù)合體能夠識別和結(jié)合靶mRNA 3’端的非翻譯區(qū)（untranslated region，UTR），通過降解或者使mRNA位置不穩(wěn)定從而抑制蛋白質(zhì)翻譯［6］。目前的發(fā)現(xiàn)證明miRNAs介導(dǎo)的調(diào)節(jié)是多功能性的，一個miRNA有數(shù)以百計的靶基因，同時一個mRNA也能作為許多miRNAs的靶基因，由此可見miRNAs調(diào)控系統(tǒng)的復(fù)雜性和靈活性［7］。正如很多文獻所描述的那樣，成熟microRNA在本文中用miRNA表示，microRNA初級轉(zhuǎn)錄體稱之為primiRNA，而pre- miRNA則是表示前體microRNA。

2 肌肉特異性microRNA

目前為止，有超過500種人類miRNA被發(fā)現(xiàn)，其中很大一部分miRNA是組織特異性的。正是因為一些miRNA在橫紋肌中高表達，所以把這一類miRNA命名為肌肉特異性miRNA（myomiRNAs），包括 miR-1、miR-133a、miR -133b、miR -206、miR-208、miR-208b、miR-486 和 miR-499 等［8-12］。肌肉特異性miRNA并不是簡單的排列，而是有組織地在同一條染色體上形成雙順反子簇一同轉(zhuǎn)錄，如miR-1-1/133a-2、miR-1-2/133a-1和 miR-206/ 133b［13］。肌肉特異性miRNA的調(diào)節(jié)受到肌原性調(diào)節(jié)因子（MRFs）家族的調(diào)控，MRFs包括肌分化因子（MyoD）、肌細胞生成素、MRF4和 Myf5［14］。同樣肌細胞增強因子2（MEF2）、血清反應(yīng)因子（SRF）和心肌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-A（MRTF-A）也可以調(diào)控肌肉特異性miRNA的調(diào)節(jié)［10］。近些年的研究表明，miRNA通過調(diào)節(jié)一些關(guān)鍵基因從而控制肌細胞的生成［15］，成為新一類調(diào)控肌肉發(fā)育的關(guān)鍵因子。

3 microRNA與肌細胞的增殖、分化

肌肉主要有三種類型：心肌、骨骼肌和平滑肌，它們都來源于脊椎動物胚胎的中胚層。肌肉的發(fā)育是一個協(xié)調(diào)的過程，包括細胞的增殖、分化、遷移和死亡。轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上基因表達的調(diào)節(jié)對于肌肉在組織形態(tài)學(xué)上的發(fā)育至關(guān)重要。在三種類型的肌肉中，心肌和骨骼肌是橫紋肌，最終會分化。心臟是胚胎形成的第一個功能性器官，來源于側(cè)板中胚層，而骨骼肌則來源于組成胚胎體節(jié)的軸旁中胚層，最后會形成肌節(jié)［16］。

骨骼肌的發(fā)育是一個復(fù)雜的過程，需要協(xié)調(diào)許多控制成肌細胞增殖的因子，這些因子從細胞循環(huán)中退去后，成肌細胞隨后會分化成為具有多個細胞核的肌小管［16］。肌細胞生成主要是由一些關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子來控制，包括具有最基本的螺旋基元結(jié)構(gòu)的MRFs、Myf5、MyoD、肌細胞生成素、MRF4以及 MEF2、SRF［17］。miRNA 通過與 MRFs之間的調(diào)控關(guān)系參與到肌細胞生成中。

miR-1和miR-133主要是通過調(diào)節(jié)SRF和MEF2的活性來調(diào)控肌肉的生長和分化［11］。在骨骼肌細胞中，增殖過程和分化過程是相互對抗的。miR-1通過抑制MEF2的抑制物——組蛋白脫乙酰酶4（HDAC4），從而加強MEF2的活性，最后刺激肌細胞分化［15］。而miR-133和miR-1的作用剛好相反，主要是促進成肌細胞增殖。目前認為miR-133通過抑制肌肉分化的必要調(diào)節(jié)器——SRF促進成肌細胞的增殖［15］。另外的研究表明，miR-206能促進骨骼肌的分化，當(dāng)miR-206被敲除后，通過反義的寡核苷酸阻止成肌細胞退出細胞循環(huán)，從而阻止細胞分化［18］。

4 microRNA與骨骼肌肥大、萎縮

4.1 microRNA與骨骼肌肥大

骨骼肌肥大與增生不同，前者是指肌細胞體積變大，而后者是指肌細胞數(shù)量增多。骨骼肌肥大主要分為兩種：肌質(zhì)肥大和肌纖維肥大。肌質(zhì)肥大一般是指肌質(zhì)的體積增大，而肌肉力量并沒有伴隨著增加。在肌纖維肥大中，肌動蛋白和肌球蛋白等收縮蛋白數(shù)量增加使得肌肉收縮力量增加，同時肌肉體積也有少量增大［19］。

McCarthy等利用雙側(cè)協(xié)同肌切除模型（bilateral synergist ablation model）誘導(dǎo)跖肌肥大［8］。建模后，實驗組鼠跖肌重量比對照組增加45%。與此同時，一些pri-miRNAs和它們相對應(yīng)的成熟miRNA的轉(zhuǎn)錄也發(fā)生了變化。pri-miR-1-2和pri-miR-133a2轉(zhuǎn)錄水平提高了2倍，pri-miR-206提高了18.3倍，而它們所對應(yīng)的成熟miR-1和miR-133a的表達卻減少了50%。肥大肌肉中的pri-miRNA和miRNA表達出現(xiàn)不符的原因目前尚不清楚。可能是功能超負荷影響了控制pri-miRNA加工的機制，比如RNA編輯酶——腺苷酸脫氨酶（ADAR），能夠防止一種關(guān)鍵的miRNA加工酶Drosha在一個特殊的步驟中切斷pre-miRNA。研究表明Drosha會使成熟miRNA轉(zhuǎn)錄減少［20］。McCarthy等的研究也顯示，實驗后跖肌Drosha的轉(zhuǎn)錄水平明顯增加了50%［8］。因此可以推測，miR-1和miR-133a的表達減少可能會促進肌肉肥大。因此miR-1和miR-133a除了在肌細胞增殖和分化中發(fā)揮各自作用，又多了一個共同的功能。

目前對miR-1和miR-133a調(diào)節(jié)肌肉肥大的機制研究還不是很多，miR-1和miR-133a在肌肉肥大的過程中可能是通過消除生長因子基因靶點的轉(zhuǎn)錄抑制物起作用，包括肝細胞生長因子受體（c-MET）、肝細胞生長因子（HGF）、白血病抑制因子（LIF）、胰島素樣因子-1（IGF-1）和血清反應(yīng)因子（SRF）［8］。 Lamon等的實驗結(jié)果也支持上述假設(shè)，8周抗阻訓(xùn)練后誘導(dǎo)的肥大骨骼肌中SRF、IGF-1 mRNA 的水平都增加［21］。 更多的證據(jù)也證明了miR-1 和IGF-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間可能存在交互的控制回路來調(diào)節(jié)肌肉生長［22］。分化中的C2C12細胞的肌小管的miR-1增加會降低IGF-1蛋白質(zhì)水平；相反地，IGF-1處理后會降低C2C12細胞的肌小管的miR-1水平。Rommel等的實驗也證明了IGF-1通過激活A(yù)kt信號傳輸和抑制轉(zhuǎn)錄因子（FoXO），從而激活C2C12細胞的肌小管肥大［23］。不僅在培養(yǎng)的細胞中有這樣的現(xiàn)象，在人體骨骼肌中也出現(xiàn)同樣的現(xiàn)象。25名健康男性經(jīng)過8周抗阻訓(xùn)練后，骨骼肌表現(xiàn)出一定程度的肥大，在骨骼肌中檢測到活躍的Akt和低水平的FoXO［24］。因此，從前面的實驗中可以得知，miR-1水平被活躍的Akt降低，也能被活躍的FoXO3a增加，這表明IGF-1通過Akt/FoXO3a通路調(diào)控miR-1，而Akt/FoXO3a通路則調(diào)控肌細胞的生長。此外，F(xiàn)oXO3a通過降低IGF-1的蛋白水平和Akt活性增加miR-1水平，在萎縮的肌小管中能看到類似的現(xiàn)象［25］。miRNA通過轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和基因調(diào)節(jié)肌肉肥大還需要更多的實驗來證明。

4.2 microRNA與骨骼肌萎縮

骨骼肌萎縮是一個復(fù)雜的過程，是很多因素綜合影響下產(chǎn)生的結(jié)果。衰老、神經(jīng)障礙和一些慢性疾病都會引起骨骼肌萎縮，長期臥床或者太空飛行等造成的骨骼肌功能退行性改變也會引起骨骼肌萎縮。11天太空飛行后檢測發(fā)現(xiàn)，小鼠腓腸肌里一些與肌肉生長相關(guān)的基因mRNA水平顯著改變，如FOXO1、MAFbx/atrogin1等。值得注意的是小鼠腓腸肌中的miR-206水平顯著下降，而miR-1和miR-133a只是出現(xiàn)減少的趨勢［26］。這些肌肉特異性miRNA的變化和肌肉里的MAFbx（或者atrogin-1）和肌肉生長抑制素（Myostatin，MSTN）的增加是平行的，而MAFbx和MSTN在細胞中的作用分別是促進肌肉的萎縮與抑制肌肉的生長，并且在很多肌肉萎縮模型中的表達增加［27］。目前還不是很清楚miR-206在抑制MAFbx和MSTN這些肌肉萎縮基因的過程中是否發(fā)揮著直接或間接的作用。但miR-206的活性可以通過肌肉分化因子（MyoD）上調(diào)，而MAFbx又可以降解肌肉分化因子（MyoD）［28］。是否存在著一條miR-206/ MyoD/MAFbx影響骨骼肌生長的調(diào)節(jié)回路仍需要更多的實驗證明。

實驗證明采用后肢懸垂模型也會誘導(dǎo)動物骨骼肌萎縮［29］。后肢懸垂7天后誘導(dǎo)大鼠肌肉萎縮后，McCarthy等人使用微流體芯片技術(shù)對比目魚肌中的miRNA進行檢測分析后發(fā)現(xiàn)，有151個miRNA在比目魚肌中表達，其中有18個miRNA經(jīng)過7天的后肢懸垂后有顯著性變化（P < 0.01）［29］。與太空飛行誘導(dǎo)的肌肉萎縮不同，后肢懸垂后肌細胞中并未出現(xiàn)miR-206減少。出現(xiàn)此種情況可能與實驗所選取的肌肉類型、實驗時間不同有關(guān)。

有研究表明炎癥性細胞因子在骨骼肌萎縮的過程中起著重要作用，在一定程度上可減少肌肉內(nèi)蛋白質(zhì)的合成［30］。最近報道前炎癥因子——腫瘤壞死因子相關(guān)弱凋亡誘導(dǎo)因子（TWEAK）能引起肌肉萎縮、肌肉纖維化、肌纖維類型轉(zhuǎn)換和蛋白質(zhì)降解，因此TWEAK可能是導(dǎo)致肌肉萎縮的一種主要的細胞因子［31］。Panguluri等最近的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過TWEAK處理的C2C12細胞肌小管中的一些與肌細胞生長相關(guān)的miRNA表達明顯受到抑制，包括miR-1、miR-23、miR-133a、miR-133b和miR-206，但是在鼠骨骼肌中TWEAK只是減少miR-1、miR-133a和 miR-133b的表達，而miR-206的表達并沒有變化［32］。這個實驗也證明骨骼肌中一些重要的肌肉萎縮基因和肌肉特異性miRNA對TWEAK的應(yīng)答反應(yīng)不同。TWEAK調(diào)節(jié)與肌肉生長有關(guān)的miRNA的表達，是引起骨骼肌萎縮的原因，還是機體對將要發(fā)生的骨骼肌萎縮所做出的應(yīng)答，尚不清楚。了解miRNA與肌肉萎縮之間的關(guān)系對于更好了解肌肉的病理狀態(tài)有很大作用。

5 microRNA與sarcopenia

Sarcopenia是一種以肌肉質(zhì)量、體積與肌肉力量下降為主要特征的中老年人高發(fā)病征，其發(fā)生與肌肉特異性蛋白合成減少、線粒體功能紊亂、激素水平下降、氧化損傷增加以及細胞凋亡等有著密切關(guān)系［33］。隨著對miRNA研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn) miRNA 與 sarcopenia之間關(guān)系密切［34，35］。對6名老年人（70±2歲）進行肌肉活檢發(fā)現(xiàn)，pri-miR-1-1、pri-miR-1-2、pri-miR-133a-1、pri-miR-133a-2水平比正常青年人（29 ± 2歲）高，而pri-miR-206未發(fā)生變化［34］。盡管如此，老年人與青年人的miR-1或者miR-133a并沒有差異。Ham rick給老年小鼠注射10天的瘦素（Leptin）后發(fā)現(xiàn)，瘦素在增加肌肉質(zhì)量的同時明顯改變骨骼肌中多達37種miRNA的表達［35］。將來需要更大樣本量的實驗來確定年齡的增長是否會導(dǎo)致骨骼肌中miRNA的異常表達。最后，對老年人與青年人進行比較時，要考慮身體活動水平和營養(yǎng)狀況等因素對其骨骼肌miRNA水平的影響。

6 運動與microRNA

研究表明運動能夠降低一些慢性病的發(fā)病率，如心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、代謝綜合征等［36-39］。運動對于上面所提到的肌肉肥大、萎縮、IGF-1都有一定程度的影響，那么運動與miRNA的關(guān)系如何呢？目前關(guān)于這方面的研究并不多，且采取的運動形式比較單一，主要是研究有氧運動對miRNA的影響，對抗阻運動的研究還比較少。

6.1 有氧運動對miRNA的影響

有氧運動通常是指低強度、長時間的運動，規(guī)律性的有氧運動能提高三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶、線粒體呼吸鏈和β氧化通路的水平［40］。90分鐘力竭性運動后，小鼠骨骼肌中與肌肉分化及發(fā)育相關(guān)的miR-1、miR-181、miR-133和 miR-107的 表 達 都有所增加。miR-23的降低與過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α（peroxisome proliferatoractivated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α） 的 上升有著一定的對應(yīng)關(guān)系［41］。PGC-1α是轉(zhuǎn)錄的共同激活劑，能調(diào)節(jié)許多骨骼肌功能，包括線粒體的生物發(fā)生、底物氧化、骨骼肌的類型［42］。PGC-1α能夠預(yù)防肌肉萎縮［43］。

小鼠進行4周耐力跑臺運動后，檢測其腓腸肌中miRNA表達變化時發(fā)現(xiàn)，只有miR-21升高，其 他 3個 miRNA（miR-696、miR-709、miR-720）的表達均降低［44］。而且miR-696的降低與PGC-1α的蛋白水平呈反比。雖然在C2C12細胞肌小管中miR-696的短暫升高并沒有影響PGC-1α的mRNA表達，但是抑制了PGC-1α的蛋白表達。相反地，用miR-696抑制劑轉(zhuǎn)染C2C12細胞肌小管時提高了PGC-1α蛋白表達，但沒有改變PGC-1α mRNA的表達?？赡苁莔iRNA影響了PGC-1α蛋白的翻譯?？傊?，小鼠骨骼肌中的miR-696明顯受到運動的影響。肌小管中miR-696表達增加與PGC-1α蛋白表達之間存在反比的關(guān)系。至今為止，miR-696和miR-709在人體中還未識別到，

Nielsen等［45］為了研究有氧運動對肌肉特異性miRNA的影響，對10名健康男性青年進行12周耐力訓(xùn)練。訓(xùn)練開始前被試進行60分鐘強度為65%最大功率的自行車運動，運動后發(fā)現(xiàn)miR-1和miR-133a明顯增加，而12周后再進行同樣強度的運動，并未出現(xiàn)相同結(jié)果，這表明激烈運動后肌肉特異性miRNA通過目標(biāo)mRNA的轉(zhuǎn)錄過程間接影響蛋白質(zhì)表達量只會發(fā)生在未經(jīng)過訓(xùn)練的個體上。

與60分鐘激烈運動不同的是，12周有氧訓(xùn)練后，miR-1、miR-133a、miR-133b和miR-206表達顯著降低。這說明激烈的單次運動與長時間重復(fù)性運動后安靜狀態(tài)基因表達存在差異。這些被試在恢復(fù)2周的日常生活后，肌肉特異性miRNA和訓(xùn)練前差異不具顯著性，但是經(jīng)過12周訓(xùn)練后，miR-1、miR-133a、miR-133b和miR-206的表達與停止訓(xùn)練14天后比較差異具有顯著性（P < 0.05）。這提示miR-1等肌肉特異性miRNA似乎能很快適應(yīng)身體活動水平。

6.2 抗阻運動對miRNA的影響

與有氧運動相對應(yīng)的是抗阻運動，一般認為抗阻運動是強度大而運動持續(xù)時間比較短的運動形式?？棺柽\動能刺激機體的合成代謝，通過增加收縮蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白的合成增大肌肉的體積。Davidsen等［46］對56名青年人進行每周5天、共12周的抗阻運動訓(xùn)練后，對人體中含量比較多的21種miRNA進行檢測。這個實驗成功運用抗阻運動誘導(dǎo)人骨骼肌肥大并且觀察到了miRNA的選擇性改變。miRNA表達在不同組別選擇性變化的不同表明了miRNA在調(diào)節(jié)骨骼肌生長的關(guān)鍵基因方面起著重要作用。在很多動物實驗中，骨骼肌肥大會影響到miR-1和miR-133的表達，人進行12周抗阻運動卻沒有影響這些miRNA的表達。盡管如此，抗阻運動還是影響了一些miRNA的表達水平。肌肉miR-451明顯增加的同時，miR-378的表達水平明顯降低（P = 0.008）。研究還發(fā)現(xiàn)miR-378與增加的瘦體重之間存在相關(guān)度很大的線性關(guān)系（R= 0.71，P = 0.001），說明體內(nèi)miR-378的保持對于瘦體重的增加起著決定性作用。

Drummond等［34］觀察青年與老年被試進行一次激烈的抗阻運動后發(fā)現(xiàn)，青年被試運動后6小時后骨骼肌中pri-miR-1-2和pri-miR-133a-1的表達減少，而在青年被試和老年被試的骨骼肌中，primiR-133a-2的表達在運動后3小時和6小時均減少。與此相反的是，青年被試和老年被試骨骼肌中primiR-206的表達在運動后3小時和6小時均增加。對于成熟的miRNA來說，只有miR-1的表達水平在青年被試和老年被試的骨骼肌中升高，而miR-133a和miR-206的表達水平?jīng)]有變化。這一結(jié)果和Davidsen等人的研究觀點類似，具體機制仍待研究。

7 小結(jié)與展望

了解運動誘導(dǎo)的哪些通路能改變miRNA的表達和miRNA的調(diào)節(jié)如何有利于運動的生理性適應(yīng)十分關(guān)鍵。未來研究的焦點會集中在調(diào)節(jié)骨骼肌特異性miRNA的機制，身體活動水平和營養(yǎng)狀況對miRNA的影響及其機制，骨骼肌對運動產(chǎn)生適應(yīng)時miRNA的作用以及miRNA是否能作為治療肌肉紊亂的一種治療方法等。

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