趙辨

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，南京 210029）

皮膚是人類與外界環(huán)境接觸的最大器官，由于社會(huì)與環(huán)境不斷的變化，皮膚變態(tài)反應(yīng)疾病的發(fā)生與發(fā)展成為變態(tài)反應(yīng)學(xué)科研究的一個(gè)重要方面。現(xiàn)就皮膚變態(tài)反應(yīng)發(fā)展歷史中的重大事件作一簡(jiǎn)要的回顧，激勵(lì)我們重視和更加努力加強(qiáng)研究，為變態(tài)反應(yīng)學(xué)科的發(fā)展作出新的貢獻(xiàn)。

1 變態(tài)反應(yīng)學(xué)發(fā)展回顧

變態(tài)反應(yīng)學(xué)發(fā)展回顧參照文獻(xiàn)[1，2]。

人體與外界環(huán)境直接密切接觸的皮膚和呼吸兩大器官在保障人體免受外界環(huán)境因子的傷害中起著重要的作用，但也是發(fā)生變態(tài)反應(yīng)疾病主要部位。因此人類歷史上最早記載的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(anaphylaxis)也表現(xiàn)在呼吸道及皮膚黏膜的癥狀。1565年意大利醫(yī)學(xué)家Leonardo Bottallo首先描述了針對(duì)玫瑰等植物花朵出現(xiàn)的呼吸道癥狀，但并未給出病因和診斷。1819年英國(guó)醫(yī)師John Bostok在《皇家醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)》(《Royal Medical Society》)上報(bào)告夏季出現(xiàn)的眼部和鼻部不適，認(rèn)為枯草是導(dǎo)致癥狀的病因，因而命名為“枯草熱(hay fever)”；1869年英國(guó)醫(yī)師 Charles Harrlson Blackley(1822～1900，)觀察將花粉放置在皮膚破損處的反應(yīng)，開(kāi)創(chuàng)了變應(yīng)原皮膚劃痕試驗(yàn)。并于1873年報(bào)告了草屬花粉是枯草熱的直接病因。同樣是枯草熱患者的美國(guó)醫(yī)師MorrillWyman于1872年出版《秋季卡他癥(枯草熱)》（《Autumnal Catarrh(hay fever)》)一書中指出豚草是枯草熱病因，同時(shí)，還繪制了美國(guó)各州的花粉分布圖。至此，部分變應(yīng)性鼻炎(枯草熱)的病因初步揭曉。

進(jìn)人20世紀(jì)后隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，免疫學(xué)家、化學(xué)家等的參與，變態(tài)反應(yīng)科學(xué)在疾病的發(fā)病機(jī)制和治療領(lǐng)域都取得了重大的進(jìn)展。1902年法國(guó)生理學(xué)家Charles Richet和PaulPortier進(jìn)行從水母觸須中提取毒物的試驗(yàn)，他們將毒素注入狗體內(nèi)，試圖使狗獲得對(duì)毒素的抵抗力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)狗再次接受同樣劑量或更小劑量的毒素注射后，很快出現(xiàn)呼吸困難，常在30min內(nèi)死亡，由此提出，人體免疫系統(tǒng)在致敏后再次面對(duì)抗原暴露會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)，于是創(chuàng)用“anaphylaxis(過(guò)敏反應(yīng))”一詞，描述機(jī)體再次接觸抗原后快速發(fā)生的可危及生命的變態(tài)反應(yīng)。CharlesRobertRichet因其在過(guò)敏反應(yīng)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)獲得1913年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

1906年奧地利兒科醫(yī)師Baron Clemens von Pirquet根據(jù)希臘語(yǔ)的allos(其他的)和ergos(反應(yīng))合成了allergy(變態(tài)反應(yīng))一詞，并在發(fā)表于德文期刊《Munchener Medizinische Wochenschrift》中的文章中首次使用。他觀察到接受馬血清注射治療的白喉患者，第2次注射后常很快出現(xiàn)更嚴(yán)重的反應(yīng)，同樣的情況也見(jiàn)于接受天花疫苗注射的患者，由此推斷這種血清病是人體產(chǎn)生對(duì)特定外源性蛋白質(zhì)抗體，當(dāng)再次接觸該外源性血清抗原產(chǎn)生了“毒性”復(fù)合物而引起的一種危害性免疫反應(yīng)。

1910年英國(guó)生理學(xué)家Henry Dale在研究麥角(ergot)的浸出物時(shí)發(fā)現(xiàn)其中含有一種能使平滑肌收縮的物質(zhì)，命名為組胺(此前已能人工合成)。1911年他首次在動(dòng)物小腸壁內(nèi)發(fā)現(xiàn)組胺并明確了它的生理學(xué)特性，包括收縮平滑肌和擴(kuò)張血管等，與變應(yīng)性反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)中(anaphylaxis)出現(xiàn)的癥狀相似。1953年James F．Riley和Georey B．West共同發(fā)現(xiàn)人體中的組胺主要來(lái)源于肥大細(xì)胞中的顆粒。

1921年，德國(guó)衛(wèi)生學(xué)家Otto CarlW．Prausnitz和婦科醫(yī)師HeinzKustner首次報(bào)告一個(gè)著明的試驗(yàn)。Kustner是對(duì)魚過(guò)敏的蕁麻疹患者，他把自己的血清注入Prausnitz皮內(nèi)，然后將魚浸出液在注射部位進(jìn)行劃痕實(shí)驗(yàn)，結(jié)果在此注射對(duì)魚過(guò)敏血清的部位，誘起了蕁麻疹反應(yīng)。此試驗(yàn)稱為普勞斯尼茨-屈斯特納試驗(yàn)(Prausnilz-Kustner test，P-K試驗(yàn))。提出過(guò)敏反應(yīng)的敏感性可通過(guò)血清進(jìn)入另一個(gè)體。推測(cè)P-K試驗(yàn)陽(yáng)性的變應(yīng)性疾病患者血清內(nèi)存在“皮膚致敏因子”——反應(yīng)素(reagin)，證實(shí)了人體內(nèi)存在致敏抗體。，但由于其在血清中的含量很低，為進(jìn)一步了解其生物學(xué)特性帶來(lái)了巨大困難，對(duì)這一難題的破解花費(fèi)了40余年的時(shí)間。直至1966年和1967年日裔美國(guó)學(xué)者Kimishige Ishzaka和Teruko Ishzaka，以及瑞典醫(yī)師Hans Bennich和SGO Johansson分別發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性疾病患者血清中的反應(yīng)素是IgE。

1938年，英國(guó)學(xué)者CharlesHalliley Kellaway發(fā)現(xiàn)動(dòng)物肺組織中存在過(guò)敏反應(yīng)慢反應(yīng)物質(zhì) (slow reacting substance anaphylyaxis，SRS-A)。1979年瑞典醫(yī)師和生物化學(xué)家Bengt ISamuelsson正式命名變應(yīng)性炎癥反應(yīng)中的“慢反應(yīng)物質(zhì)”為白三烯。闡明SRS-A是白三烯LTC4、LTD4和LTE4的混合物，并指出SRS-A是哮喘中的炎性反應(yīng)介質(zhì)。Samuelsson以前的同事，美國(guó)化學(xué)家Elias James Corey找到了合成白三烯的方法，并闡明如何抑制白三烯的生物活性。Samuelsson由于在前列腺素領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，與瑞典生化學(xué)家Sune K．Bergstrom和John R．Vane分享了1 982年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)；Corey則由于在合成白三烯等物質(zhì)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，獲得1990年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

在上述變態(tài)反應(yīng)疾病發(fā)病機(jī)制研究獲得重大成就的基礎(chǔ)上，對(duì)變態(tài)反應(yīng)疾病的治療藥物研究也有了重大的突破。1937年在瑞士出生的意大利藥理學(xué)家Daniel Bouvet和他的學(xué)生Anne-Marie Staub在法國(guó)巴斯德研究所成功合成了第一個(gè)抗組胺藥物，但由于毒性過(guò)高而無(wú)法應(yīng)用于人體。經(jīng)過(guò)反復(fù)嘗試，終于在1944年合成了可用于人體的抗組胺藥物吡拉明(pyrilamine)，又稱新安替根。1942年和1943年法國(guó)生物學(xué)家Bemard N．HaIpem和美國(guó)學(xué)者George Rieveschl先后分別研制成功苯芐乙二胺(phenbenzamine，安替根，Antergan)和苯海拉明(diphenhydramine)。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗組胺藥物可防止豚鼠出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，至此，組胺與變態(tài)反應(yīng)的關(guān)系被最終確定。Bouvet因其在抗組胺藥物研究領(lǐng)域的貢獻(xiàn)獲得1957年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

1935年Kendall成功地從腎上腺中提取出可的松。默克制藥公司的科學(xué)家成功解決了純化工藝，1948年美國(guó)醫(yī)師Philip Showalter Hench和化學(xué)家Edward Calvin Kendall將可的松(cortisone)成功用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。此后皮質(zhì)類固醇激素的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用對(duì)于變應(yīng)性疾病的治療具有里程碑的意義。Hench和Kendall因?yàn)樵谀I上腺皮質(zhì)激素領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，與瑞典化學(xué)家Tadeus Reichstein共同獲得1950年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

進(jìn)入20世紀(jì)80年代，伴隨著分子生物學(xué)等新興學(xué)科的發(fā)展，變態(tài)反應(yīng)科學(xué)也進(jìn)入了高速發(fā)展的軌道。近20余年來(lái)，衛(wèi)生假說(shuō)、Thl-Th2失衡學(xué)說(shuō)、最輕持續(xù)感染假說(shuō)等一系列相關(guān)理論的提出，極大地豐富了我們對(duì)變應(yīng)性疾病的理解。

2 皮膚變態(tài)反應(yīng)科學(xué)的研究和發(fā)展

皮膚變態(tài)反應(yīng)科學(xué)的研究和發(fā)展參照文獻(xiàn)[2-4]。

早在公元7世紀(jì)，隋朝巢元方編著的《諸病源侯論》中即提出漆瘡是人“稟性畏漆”所致，“但見(jiàn)漆便中其毒”。可見(jiàn)很早已認(rèn)識(shí)到簡(jiǎn)單化學(xué)品引起的接觸性皮炎。

1847年Stadeler詳細(xì)描述應(yīng)用浸有香膏的吸水紙片放在人皮膚上重現(xiàn)皮膚損害的經(jīng)過(guò)。1884年Neisser報(bào)告了8例外敷碘仿激發(fā)碘仿皮炎。真正開(kāi)創(chuàng)斑貼試驗(yàn)技術(shù)用于過(guò)敏性皮炎的研究，公認(rèn)是Josef Jadasson于1895年9月23日在奧地利格拉茨城舉行的第五屆德國(guó)皮膚科協(xié)會(huì)（German Dermatologic Association）上的報(bào)告。發(fā)表于1896年會(huì)議匯編中。在其報(bào)告中還認(rèn)識(shí)到簡(jiǎn)單化合物可引起遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)。

在Jadasson應(yīng)用斑貼試驗(yàn)研究過(guò)敏性皮炎同時(shí)，1897年法國(guó)昆蟲學(xué)家Jean-Henri Fabre報(bào)告了毛蟲（caterpillars）在他自己皮膚上作用。他用1平方英寸的方形吸水紙，浸有毛蟲的毛浸出液放在前臂掌側(cè)。次日除去，在復(fù)蓋吸水紙的部位出現(xiàn)境界清楚的紅斑輕度腫脹。他又進(jìn)一步研究了毛蟲各個(gè)部位的浸出物對(duì)皮膚的作用。Fabre方法的意義在于許多皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)家在過(guò)去幾十年用于對(duì)分離出的各種有毒物質(zhì)對(duì)皮膚的作用（刺激性或變態(tài)反應(yīng)性）研究，不僅是各種植物或動(dòng)物不同部位而且還有其他天然產(chǎn)生的物質(zhì)以及現(xiàn)代工業(yè)產(chǎn)品。

Fabre的試驗(yàn)證實(shí)毛蟲的毛可引起的常見(jiàn)皮膚反應(yīng)即接觸性蕁麻疹。其后Jean-Marie Lachapelle在重復(fù)這一試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，不僅是在20min時(shí)產(chǎn)生蕁麻疹反應(yīng)，2d后還會(huì)發(fā)生另一濕疹性反應(yīng)即免疫性蛋白質(zhì)接觸性皮炎。

斑貼試驗(yàn)技術(shù)和接觸性皮炎研究另一先驅(qū)者是Bruno Bloch。1911年在瑞士巴塞爾對(duì)斑貼試驗(yàn)的敷貼大小、部位、觀察反應(yīng)時(shí)間等作了詳細(xì)敘述。并強(qiáng)調(diào)正常人與敏感者的區(qū)別在于遲發(fā)的反應(yīng)。在接觸變應(yīng)原的研究中，他在蘇黎士大學(xué)合成Primula obconicaa中的植物特異變應(yīng)原櫻草素（primin）。還擴(kuò)展應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)系列抗原作為診斷接觸性皮炎的技術(shù)。首次報(bào)告系統(tǒng)性接觸性皮炎。1939年P(guān)oulBonnevie，哥本哈根職業(yè)病學(xué)教授、在蘇黎士大學(xué)工作時(shí)的Bruno Bloch助手，進(jìn)一步擴(kuò)展了Bloch的有限的標(biāo)準(zhǔn)系列抗原并發(fā)表于著名的環(huán)境皮膚病學(xué)（environmental dermatology）參考書中。值得一提的是1962年成立常規(guī)斑貼試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化斯堪的納維亞會(huì)議。1967年此會(huì)議擴(kuò)大成立為國(guó)際接觸性皮炎研究組（International Contact Dermatitis Research Group，ICDRG）。Niels Hjorth擔(dān)任主席20多年期間，于1975年組織了第一次接觸性皮炎國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議。促進(jìn)了各國(guó)對(duì)接觸性皮炎的研究和提高，相繼成立國(guó)家或國(guó)際的接觸性皮炎研究組。對(duì)環(huán)境皮膚病學(xué)的發(fā)展作出很大的貢獻(xiàn)。

1912年Bernstein MJ首次報(bào)告工廠工人因接觸二硝基氯苯（dinitrochlorobenzene，DNCB）發(fā)生接觸性皮炎，1928年證實(shí)在生產(chǎn)DNCB工廠的大批工人中對(duì)其過(guò)敏。引起許多皮膚科及變態(tài)反應(yīng)專家的關(guān)注。曾試圖應(yīng)用Prausnitz-Kustner被動(dòng)轉(zhuǎn)移方法尋找血清中引起過(guò)敏的物質(zhì)，但均未成功。Landsteiner K的研究有著突出的貢獻(xiàn)。他不僅證明化學(xué)結(jié)構(gòu)與變態(tài)反應(yīng)性的發(fā)生有關(guān)、提出小分子化合物需和大分子載體相結(jié)合才能引起皮膚敏感。1942年他報(bào)告了進(jìn)行DNCB接觸性皮炎豚鼠模型的被動(dòng)轉(zhuǎn)移試驗(yàn)時(shí)，同時(shí)注射混有腹腔滲出液中的細(xì)胞成分至未致敏的豚鼠后而獲得被動(dòng)敏感性的轉(zhuǎn)移。隨后了解到能成功被動(dòng)轉(zhuǎn)移懸液中的細(xì)胞是致敏的淋巴細(xì)胞。

20世紀(jì)50年代左右我國(guó)老一輩皮膚科學(xué)家為發(fā)展皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)作了很多工作。青島醫(yī)學(xué)院穆瑞五教授，上海第二醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院朱仲剛教授從事職業(yè)性皮膚病研究發(fā)表多篇著作。1982年在全軍第二屆皮膚科專業(yè)學(xué)術(shù)會(huì)議上朱仲剛教授作了接觸性皮炎動(dòng)物模型研究方法的專題報(bào)告。大連醫(yī)學(xué)院周輝教授應(yīng)用巴豆油研究刺激性接觸性皮炎。南京醫(yī)科大學(xué)郭錫麟教授開(kāi)展了接觸性皮炎斑貼試驗(yàn)診斷技術(shù)，制定斑貼試驗(yàn)的技術(shù)常規(guī)。上海醫(yī)科大學(xué)楊國(guó)亮教授首次報(bào)告了藥疹的一種特殊類型-大皰性表皮松解型藥疹（當(dāng)時(shí)稱為大皰性表皮松解萎縮型藥疹）。他們對(duì)我國(guó)皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)的建立作了開(kāi)創(chuàng)性工作。

3 皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)近代發(fā)展

皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)近代發(fā)展參照文獻(xiàn)[5，6]。

由20世紀(jì)進(jìn)入21世紀(jì)，隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)的飛速發(fā)展，極大地豐富了皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)的內(nèi)容。Werner JPichler提出p-i學(xué)說(shuō)（pharmacologicl interaction of drugwith immune receptor），即有的化學(xué)藥物可以無(wú)需與肽或蛋白質(zhì)形成共價(jià)鍵結(jié)合再和MHC-肽形成復(fù)合物提呈給T細(xì)胞，而是直接與特異性T細(xì)胞結(jié)合而發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。使我們對(duì)藥物過(guò)敏的發(fā)病機(jī)制上有了新的認(rèn)識(shí)。在T細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子研究的基礎(chǔ)上，對(duì)Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)藥疹進(jìn)一步分為4個(gè)亞型。擴(kuò)展了Gell-Coombs變態(tài)反應(yīng)分類法。

4 結(jié)語(yǔ)

變態(tài)反應(yīng)學(xué)的發(fā)展離不開(kāi)免疫學(xué)的進(jìn)展。皮膚變態(tài)反應(yīng)疾病是免疫學(xué)和變態(tài)反應(yīng)學(xué)研究的重要窗戶。皮膚是人類與外界環(huán)境接觸的最大器官，起著維持人體與外界環(huán)境的平衡，保障內(nèi)部器官正常功能的運(yùn)行。因而也是發(fā)生變態(tài)反應(yīng)疾病最常見(jiàn)的器官。皮膚變態(tài)反應(yīng)疾病中有許多問(wèn)題還沒(méi)有解決。例如，為什么口服或注射藥物發(fā)生的藥疹多數(shù)只有皮膚表現(xiàn)而沒(méi)有其他器官的表現(xiàn)？為什么肝臟是藥物代謝的重要器官，代謝后的藥物發(fā)生藥疹而不常發(fā)生在肝臟？深入皮膚變態(tài)反應(yīng)疾病的研究，不僅對(duì)皮膚變態(tài)反應(yīng)疾病的診斷、治療、預(yù)防得到提高，而且將會(huì)對(duì)免疫學(xué)及變態(tài)反應(yīng)學(xué)的發(fā)展作出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。

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