黃湘華 王慶文 史明君 陳文萃 蔣 松 龔德華 曾彩虹 趙 閩 劉志紅

原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性(primary systemic amyloidosis)又稱輕鏈相關(guān)淀粉樣變性，簡(jiǎn)稱AL淀粉樣變性，是一種漿細(xì)胞疾病，由單克隆免疫球蛋白輕鏈或輕鏈片段以異常淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)的形式在細(xì)胞外沉積致病，可累及全身多個(gè)組織器官，引起多器官功能障礙，導(dǎo)致患者死亡［1］。AL淀粉樣變性患者預(yù)后差，未治療者平均生存期僅6～15月，10年生存率不足5%［2］。AL淀粉樣變性的治療手段主要有常規(guī)化療及自體外周血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT)。馬法蘭、激素等藥物的常規(guī)化療起效慢、完全緩解率低，對(duì)改善 AL淀粉樣變性預(yù)后作用有限。而AHSCT治療可取得較高的血液學(xué)反應(yīng)和器官反應(yīng)，其5年生存率可達(dá)60%，是目前AL淀粉樣變性最有效的治療方案之一［3］。迄今國(guó)外文獻(xiàn)已報(bào)告超過800例AL淀粉樣變性患者行AHSCT的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，其中取得完全緩解的患者中位生存期超過了10年［4］。國(guó)內(nèi)對(duì)此研究甚少，只有零星個(gè)案報(bào)道［5］，缺乏AL淀粉樣變性患者AHSCT治療的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

對(duì)象和方法

對(duì)象 2010年7月至2011年1月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所采用AHSCT治療AL淀粉樣變性患者13例，其中男8例，女5例，年齡35～63歲(中位年齡54歲)，病程2～43月(中位時(shí)間9月)，所有患者均以腎臟疾病為首發(fā)表現(xiàn)且經(jīng)腎穿刺明確診斷，免疫熒光染色示腎組織中λ輕鏈沉積11例，κ輕鏈沉積2例。

器官受累評(píng)價(jià)及入選標(biāo)準(zhǔn) 所有患者在經(jīng)皮腎穿刺明確診斷為AL淀粉樣變性后，進(jìn)一步行直腸黏膜、皮膚、骨髓活檢，心臟超聲，心電圖，肝臟超聲，堿性磷酸酶等檢查判斷器官受累情況，同時(shí)評(píng)估腎小球?yàn)V過率、心功能分級(jí)、肺功能、肝功能及并發(fā)癥情況。器官受累評(píng)價(jià)采用第10屆國(guó)際淀粉樣變性研討會(huì)制訂的標(biāo)準(zhǔn)［6］?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)為:年齡＜65歲，血清肌酐(SCr)＜176.8 μmol/L，堿性磷酸酶 ＜正常上限3倍，膽紅素＜2 mg/dl，體力狀態(tài)評(píng)分(美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)［7］)＜2分，心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)，射血分?jǐn)?shù)＞55%。

干細(xì)胞動(dòng)員及采集 單用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)動(dòng)員，G-CSF 用量為 5 ～10 μg/(kg·d)，連用4d后檢測(cè)CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)，當(dāng)CD34+細(xì)胞數(shù)＞15個(gè)/μl時(shí)開始采集，使用費(fèi)森尤斯血細(xì)胞分離機(jī)采集外周血干細(xì)胞，每次采集處理血容量11～14L，采集目標(biāo)值為單個(gè)核細(xì)胞計(jì)數(shù)＞2×108/kg，CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＞2×106/kg。采集后干細(xì)胞與細(xì)胞凍存液(生理鹽水∶10%二甲基亞砜∶20%人血白蛋白=3∶1∶1)按等比例混合后分裝成50 ml/袋，液氮凍存?zhèn)溆谩?/p>

干細(xì)胞移植流程 干細(xì)胞采集成功后2～4周內(nèi)行干細(xì)胞移植。預(yù)處理方案為大劑量馬法蘭，根據(jù)患者危險(xiǎn)分層分為100 mg/m2、140 mg/m2和200 mg/m2三種劑量［8］。低危組(馬法蘭 200 mg/m2):無心臟受累，受累器官總數(shù)不超過2個(gè)，肌酐清除率＞51 ml/min，采集的CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＞2.5×106/kg;中危組(馬法蘭140 mg/m2):1～2個(gè)器官受累(包括心臟或肌酐清除率 ＜51 ml/min)，采集的CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)＞2.5×106/kg;高危組(馬法蘭100 mg/m2):≥3個(gè)器官受累(包括心臟)，或采集的CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)為2～2.5×106/kg。馬法蘭輸注后48h行干細(xì)胞回輸，即0d，+1d開始給予G-CSF刺激造血。

療效判斷及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 患者療效判斷依據(jù)第10屆國(guó)際淀粉樣變性研討會(huì)制訂的標(biāo)準(zhǔn)［6］，分為血液學(xué)反應(yīng)和器官反應(yīng)兩類。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)依據(jù)不良反應(yīng)常見術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE v3.0)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)描述，計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)描述。

結(jié) 果

移植前情況 受累器官(僅計(jì)算腎臟、心臟、肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)等重要器官)1～3個(gè)(平均2.0±0.58個(gè))，所有患者均有腎臟受累，其余受累器官依次為心臟、肝臟及外周神經(jīng)。血液?jiǎn)慰寺∶庖咔虻鞍滓驭薎gG為主。4例患者診斷后直接接受AHSCT治療，其余患者移植前均接受過不同方案的化療，以硼替佐米聯(lián)合地塞米松(BD)方案為主(表1)。

表1 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者AHSCT前基本資料

移植參數(shù) 所有患者均成功采集干細(xì)胞，平均采集次數(shù)為2次(1～3次)，采集過程的主要并發(fā)癥為低鈣血癥(38.5%)、低鉀血癥(61.5%)及血小板減低(＜50×109/L)(30.7%)，均可在采集后2～3d恢復(fù)。采集 CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)2.0～8.36×106/kg［平均(4.02±2.01)×106/kg］。馬法蘭用量以100 mg/m2為主。所有患者的造血均恢復(fù)重建，粒缺期3～7d(中位時(shí)間4d)，中性粒細(xì)胞植入時(shí)間9～13d(中位時(shí)間9d)，血小板植入時(shí)間10～21 d(中位時(shí)間13d)(表2)。

表2 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者AHSCT相關(guān)參數(shù)

并發(fā)癥 移植過程中主要并發(fā)癥為惡心、嘔吐，黏膜炎，粒缺期發(fā)熱，心律失常，急性腎損傷，腹瀉等，其他少見并發(fā)癥有急性肝損傷、胸腔積液、敗血癥和肝破裂出血等。并發(fā)癥以1～2級(jí)為主，3級(jí)及以上的并發(fā)癥相對(duì)較少(表3)。7例患者有粒缺期發(fā)熱，持續(xù)1～5d(中位時(shí)間2d)，經(jīng)降溫及抗生素治療后好轉(zhuǎn)。1例明確為大腸桿菌膿毒癥，其余無病原學(xué)證據(jù)，無合并真菌感染者。心律失?；颊咧蟹款?例，室性早搏2例，二聯(lián)律1例，三聯(lián)律1例，多發(fā)生在回輸后，持續(xù)1～8d(中位時(shí)間3d)，3例需抗心律失常藥物治療。移植后100d內(nèi)1例患者因肝破裂出血死亡，治療相關(guān)死亡率(treatment related mortality，TRM)為7.7%。移植后隨訪1例患者出現(xiàn)不明原因的血小板減少，需定期輸注血小板維持，其余患者未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。

表3 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者自體外周血干細(xì)胞移植相關(guān)并發(fā)癥

療效評(píng)價(jià) 移植后隨訪4～10月，8例(61.5%)取得了血液學(xué)反應(yīng)，其中完全緩解5例(38.5%)，部分緩解3例(23%)，3例疾病穩(wěn)定，2例疾病進(jìn)展(表4、5)。7例(53.8%)取得了器官反應(yīng)，其中3例腎臟及心臟均起反應(yīng)，4例為腎臟反應(yīng)，其余患者器官無反應(yīng)(表6)。

表4 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者AHSCT后血液學(xué)反應(yīng)

表5 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者主要血液學(xué)指標(biāo)變化

表6 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者AHSCT后器官反應(yīng)

討 論

AL淀粉樣變性是一種克隆增生性漿細(xì)胞疾病，其基本的治療原則是通過化療控制漿細(xì)胞病變，抑制單克隆免疫球蛋白輕鏈合成［9］。馬法蘭聯(lián)合潑尼松(MP)方案是AL淀粉樣變性治療的標(biāo)準(zhǔn)療法，盡管與未治療患者相比，可以提高生存率，但其反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，完全緩解率不足5%［10］。自90年代中期AHSCT療法用于臨床以來，AHSCT提高了治療的反應(yīng)率，AL淀粉樣變性患者的預(yù)后也得以改善［11］。本研究總結(jié)了本中心AL淀粉樣變性患者AHSCT治療經(jīng)驗(yàn)，旨在評(píng)估其初步的療效及安全性。

移植入選標(biāo)準(zhǔn) 目前，國(guó)際上有多個(gè)關(guān)于AL淀粉樣變性行 AHSCT 的選擇標(biāo)準(zhǔn)［12，13］，主要參考患者年齡、一般狀況、重要器官功能儲(chǔ)備和并發(fā)癥情況，以Comenzo等［8］提出的標(biāo)準(zhǔn)最為嚴(yán)格，本研究肝腎功能評(píng)價(jià)延用了該標(biāo)準(zhǔn)，但年齡限制更嚴(yán)格。心功能儲(chǔ)備評(píng)價(jià)方面，主要依靠心功能分級(jí)，而非室間隔厚度，因?yàn)榕R床觀察發(fā)現(xiàn)部分患者雖然室間隔增厚，但心功能正常，本組中兩例室間隔厚度達(dá)19 mm的患者均成功接受AHSCT，并取得心臟反應(yīng)。但心臟評(píng)價(jià)仍是患者選擇至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，因?yàn)榻霐?shù)AL淀粉樣變性患者最終死于心力衰竭或嚴(yán)重心律失常［14］。

移植療效分析 從目前AHSCT治療AL淀粉樣變性的主要研究結(jié)果(表7)可見，血液學(xué)總體反應(yīng)較高，約50% ～80%，其中完全緩解率約40% ～60%。本組患者短期隨訪的結(jié)果顯示，血液學(xué)反應(yīng)率為61.5%，其中完全緩解率為38.5%，平均起效時(shí)間僅1.5月。本組總體反應(yīng)率和完全緩解率比文獻(xiàn)報(bào)道稍低，可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道的器官反應(yīng)率均＞40%，本組有53.8%患者取得了器官反應(yīng)，主要反應(yīng)器官為腎臟。文獻(xiàn)報(bào)道腎臟反應(yīng)一般需1年以上［15］，本組患者平均反應(yīng)時(shí)間僅2.4月，從獲得器官反應(yīng)患者的情況分析，反應(yīng)時(shí)間短可能與病程較短、移植前接受誘導(dǎo)治療以及受累器官少有關(guān)，但仍需進(jìn)一步的臨床觀察。本研究觀察時(shí)間較短，無遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)數(shù)據(jù)，但一項(xiàng)病例對(duì)照研究比較了AL淀粉樣變性患者行AHSCT與其他療法結(jié)果顯示，前者的預(yù)后明顯提高，進(jìn)一步證實(shí)了AHSCT在AL淀粉樣變性治療中的作用［16］。且研究證實(shí)移植后取得血液學(xué)完全緩解的患者預(yù)后更佳，中位生存期可超過10年［17］。

表7 本研究療效與主要文獻(xiàn)結(jié)果的對(duì)比

TRM原因及對(duì)策 AL淀粉樣變性患者行AHSCT的TRM高出其他疾病(如多發(fā)性骨髓瘤)數(shù)倍，即使是有經(jīng)驗(yàn)的移植中心，移植后100d的TRM也在12% ～13%［22］。在一項(xiàng)多中心研究中，有進(jìn)展性器官損害的患者TRM高達(dá)40%［23］。導(dǎo)致死亡的主要原因有心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、多器官功能衰竭、感染以及胃腸道出血等［19，21］。多因素分析顯示移植前SCr水平、受累器官個(gè)數(shù)和心肌淀粉樣變性是TRM的重要危險(xiǎn)因素［8］，此外嚴(yán)重低血壓和體力狀態(tài)評(píng)分＞2分的患者TRM也明顯增加［24］。本組患者移植后100d內(nèi)有1例患者死亡，死亡原因?yàn)楦闻K出血，可能與患者嚴(yán)重肝臟受累及凝血功能異常有關(guān)。這種并發(fā)癥相對(duì)罕見，文獻(xiàn)僅見個(gè)案報(bào)道［25］。本組患者的TRM為7.7%，低于國(guó)外報(bào)道，可能與樣本量少、病例選擇及馬法蘭劑量調(diào)整有關(guān)。為降低TRM，有學(xué)者根據(jù)受累器官個(gè)數(shù)及種類對(duì)患者行危險(xiǎn)分層，將馬法蘭用量調(diào)整為100 mg/m2、140 mg/m2和 200 mg/m2三種［8］，有研究認(rèn)為劑量調(diào)整降低了療效［26］，因?yàn)轳R法蘭劑量為200 mg/m2時(shí)，Gertz等報(bào)道了76%的血液學(xué)反應(yīng)率［7］，較其他劑量更高，但未經(jīng)對(duì)照研究證實(shí)。本研究也采用了這種危險(xiǎn)分層方案，對(duì)降低移植風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)具有積極作用，而且低劑量馬法蘭組患者也取得了較好療效，所以馬法蘭劑量調(diào)整仍有一定臨床意義。

移植相關(guān)并發(fā)癥分析 移植過程中其他常見并發(fā)癥有惡心、嘔吐，腹瀉，黏膜炎，水腫，肝腎功能損害，心律失常，出血及感染等，其中毒性分級(jí)Ⅱ度以上的發(fā)生率為26% ～91%［8］。本組患者并發(fā)癥出現(xiàn)情況與文獻(xiàn)報(bào)道類似，惡心、嘔吐，黏膜炎，粒缺期發(fā)熱及腹瀉等仍是治療過程中的主要并發(fā)癥，特別的是心律失常和急性腎損傷的發(fā)生率較高。文獻(xiàn)報(bào)道急性腎功能不全發(fā)生約2l%，其中50%可逆轉(zhuǎn)，馬法蘭的不良反應(yīng)是主要原因，年齡、低蛋白血癥、大量蛋白尿、使用利尿劑為高危因素［28］。另在一組大樣本研究中，AL淀粉樣變性移植后腎衰竭發(fā)生率為5%(14/277)［29］。本組患者均有腎臟受累，且有腎病綜合征的表現(xiàn)，可能導(dǎo)致急性腎損傷發(fā)生率較高，除一例患者腎功能持續(xù)進(jìn)展，半年后開始透析治療，其余患者腎功能均恢復(fù)至基線水平。心臟并發(fā)癥是導(dǎo)致AL淀粉樣變性患者TRM的重要原因，本組患者雖無致死性心臟并發(fā)癥出現(xiàn)，但有7例患者出現(xiàn)各種類型的心律失常，其中3例需抗心律失常藥物治療。這些患者均合并心臟受累，心律失常多發(fā)生在干細(xì)胞回輸后，其原因首先與本身淀粉樣物質(zhì)沉積對(duì)心肌細(xì)胞的毒性有關(guān)［30］，其次二甲基亞砜對(duì)心臟淀粉樣變性的心肌也具有一定的毒性作用［31］。其他少見并發(fā)癥有急性肝損傷、胸腔積液和敗血癥等，經(jīng)相應(yīng)治療后均好轉(zhuǎn)。移植后隨訪過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥較少，一例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的血小板減少，考慮與患者病程較長(zhǎng)，之前使用過馬法蘭治療等因素有關(guān)，其余患者隨訪中未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。

小結(jié):本研究結(jié)果表明AHSCT仍是治療AL淀粉樣變性最有效的手段之一。對(duì)于嚴(yán)格選擇的AL淀粉樣變性患者，AHSCT治療有較高的血液學(xué)及器官反應(yīng)率。雖然各種移植相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率較高，但致死性并發(fā)癥少見，短期隨訪觀察表明AHSCT的療效確切，患者反應(yīng)率高，反應(yīng)時(shí)間快，但其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。移植前全面評(píng)估患者重要器官功能，選擇合適的患者是降低TRM的重要環(huán)節(jié)，同時(shí)根據(jù)患者危險(xiǎn)分層調(diào)整馬法蘭劑量，能使部分高?；颊唔樌邮芤浦?移植過程應(yīng)特別關(guān)注心臟、腎臟及肝臟等重要器官功能變化，及時(shí)處理，使患者安全度過移植期。因此，AHSCT治療AL淀粉樣變性安全有效，值得在臨床推廣應(yīng)用。

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