孫培紅，劉 曉，梁 雁（北京大學第一醫(yī)院藥劑科，北京市 100034）

藥物警戒是全程化的藥品安全監(jiān)測體系，是藥品風險管理的有效手段。其概念由法國科學家Begaud于1974年提出，并于1992年給出了具體的釋義[1]：“防止和監(jiān)測藥品不良反應(yīng)（ADR）的所有方法，不僅僅局限于上市后的藥品，還包括上市前的臨床試驗，甚至臨床前試驗階段。藥物警戒可借用藥物流行病學方法在實驗室中進行，使用動物模型探索ADR的機制，對ADR定下準確的歸因，幫助我們制定包括臨床上的準確治療方案。藥品監(jiān)管部門可據(jù)此確定是否許可該藥品上市，并對其上市后的安全性采取相應(yīng)控制措施。”2002年，世界衛(wèi)生組織（WHO）進一步將藥物警戒的涵義作了概括：有關(guān)不良作用或任何其他可能與藥物相關(guān)問題的發(fā)現(xiàn)、評估、理解與防范的科學與活動。它是一個全過程、全方位的藥品安全監(jiān)測體系。除了關(guān)注ADR之外，還關(guān)注藥品質(zhì)量問題和藥物濫用、誤用等其他藥品安全問題，是對ADR、假劣藥品及不合理用藥等藥品安全問題進行警戒，最大可能地預防、避免和控制藥害事件的發(fā)生，使藥品安全保障工作達到早預防、早發(fā)現(xiàn)、早處理的預期目標[2]。由此可見，作為治病救人的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)是開展藥物警戒工作的主體，建立藥物警戒工作模式勢在必行。

1 醫(yī)療機構(gòu)是開展藥物警戒工作的主體

1.1 醫(yī)療機構(gòu)是收集ADR和監(jiān)測藥品安全使用的主體

經(jīng)筆者查閱《2009年北京市藥品安全監(jiān)測結(jié)果通報》發(fā)現(xiàn)，2009年北京市ADR監(jiān)測中心收集到的ADR報表共14 157份，其中75.6%來自醫(yī)療機構(gòu)，24.4%來自藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)，其中新的、嚴重的報告1 742份，占12.3%。與以往相比，ADR的報告主體仍為醫(yī)療機構(gòu)，但藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)的報表數(shù)量有所增加。

1.2 醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)轉(zhuǎn)變開展藥品安全監(jiān)測工作的模式

在傳統(tǒng)的工作模式中，醫(yī)療機構(gòu)開展藥品安全性監(jiān)測主要通過對ADR的監(jiān)測，重點關(guān)注上市藥品用藥后出現(xiàn)的ADR，并對此進行分析評價。與藥物警戒的概念相比，這些仍是遠遠不夠的。藥物警戒概念的提出，要求醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)將原有的藥品安全性監(jiān)測工作模式逐漸上升至藥物警戒的工作模式，包括：將ADR監(jiān)測擴展到藥物警戒的范疇；建立系統(tǒng)化及標準化的藥物應(yīng)用與評估體系；制定并實施藥品質(zhì)量控制與風險管理制度；積極開展上市后藥品的有效性與安全性評價。

2 我院藥物警戒工作開展的情況

2008年12月，我院作為北京市食品藥品監(jiān)督管理局首批確立的10家藥物警戒站之一，通過“有效預警信號”的提取、分析和研究，探索出了一套開展藥物警戒工作的新模式。其工作重點是打牢基礎(chǔ)、重視隊伍建設(shè)；早期發(fā)現(xiàn)新的、嚴重的ADR和藥物相互作用，并及時上報嚴重的ADR；重視報表質(zhì)量；重視預警，加強突發(fā)事件應(yīng)急工作；落實專項監(jiān)測工作；加強相關(guān)知識技能的培訓、信息反饋、經(jīng)驗交流、通報表彰等。結(jié)果，我院連續(xù)3年獲得“藥品安全監(jiān)測工作特等獎”。我院的用藥安全涉及廣泛，藥物警戒貫穿了患者診斷、治療和康復的全過程。

2.1 我院開展藥物警戒工作的模式

2.1.1 藥事管理與治療學委員會是臨床藥品選擇的決策機構(gòu)。我院充分發(fā)揮藥事管理與治療學委員會的作用，對已批準上市藥品的療效、ADR、用藥方案是否符合安全、有效、合理的用藥原則進行了效益/風險評估，對那些療效不確定、ADR嚴重或其他原因影響人體健康的藥品，停止采購和臨床應(yīng)用。

2.1.2 關(guān)注藥品質(zhì)量、重視高危藥品的管理。我院藥學部門從藥品采購、驗收、領(lǐng)發(fā)、貯存等各個環(huán)節(jié)實施質(zhì)量管理，對所有藥品采用不同標志，防止混淆及差錯的發(fā)生；對有誤用風險的高危藥品，如高濃度電解質(zhì)制劑、肌肉松弛劑、細胞毒性藥、抗凝劑等，要求單獨存放，對易混淆藥品分開放置，有醒目警示標志。同時，利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）進行藥品管理：對藥品的賬目實行實數(shù)管理，要求領(lǐng)入、發(fā)出賬物相符；加強藥品的效期管理，對近期藥品進行提示；對藥事管理委員會討論決定不再使用的藥品及國家食品藥品監(jiān)督管理局通報的停用的藥品，作停用、退貨處理。

2.1.3 加強ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)建設(shè)，完善并擴大ADR的監(jiān)測范圍。我院由臨床科室醫(yī)師、藥師、護士等組成ADR監(jiān)測小組。通過醫(yī)、藥、護聯(lián)手，對ADR信息進行收集、發(fā)現(xiàn)、報告、評估并及時反饋。由藥學部門具體負責對ADR報表進行整理、完善、分析鑒別，定期由專家評議，匯總后向北京市ADR監(jiān)測中心報告。藥學部門同時負責轉(zhuǎn)發(fā)北京市ADR監(jiān)測中心下發(fā)的ADR信息材料。ADR監(jiān)測小組積極發(fā)現(xiàn)未知的ADR，對已知ADR的增長趨勢，發(fā)掘信號并重點進行監(jiān)測。

2.1.4 本著“可疑即報”的原則，對用藥期間出現(xiàn)的任何醫(yī)療事件均進行監(jiān)測。我院藥學部門及時將新的、嚴重的ADR上報至北京市ADR監(jiān)測中心，同時接收北京市ADR監(jiān)測中心的信息，對我院藥品的使用全過程進行監(jiān)測。對某一特定藥品進行集中專項信息收集，及時準確地進行匯總、交流。

2.1.5 對收集的ADR報表定期進行信息反饋。我院藥學部門通過各種渠道將ADR信息反饋給臨床，以藥品說明書為標準，參考有關(guān)文件、報道和雜志中的文章，在簡報、《藥學服務(wù)與實踐》上刊登。我院每季度都要編撰《藥學服務(wù)與實踐》，不定期發(fā)簡報，同時發(fā)布在我院的自動化辦公系統(tǒng)上，以普及新藥知識、藥物警戒知識，對藥品說明書新加黑框內(nèi)容、藥物配伍、注意事項及藥動學等信息進行反饋和傳遞。對國家ADR監(jiān)測中心發(fā)布的22期《ADR信息通報》的藥品警戒信息進行通報，共涉及51個品種及4類藥物，包括化學藥41個品種及3類藥物、中藥10個品種及1類中藥材[3]。

2.1.6 充分利用信息技術(shù)。我院藥學部門將藥品說明書嵌入醫(yī)師工作站，通過藥物信息在線查詢功能，實時提供用藥指南、用藥教育、ADR報道、藥物相互作用等相關(guān)信息。利用HIS，重點藥品加入強制的提示對話框，確認后方可開具處方。

2.1.7 實施合理用藥監(jiān)控制度。我院藥學部門以合理用藥為目標，對無正當理由的大處方、無適應(yīng)證用藥、嚴重不當用藥等行為進行干預和專家點評。干預措施有提醒告知該醫(yī)師、令其簽字確認、拒絕調(diào)配該處方、限制該醫(yī)師處方權(quán)等。干預重點是監(jiān)測臨床診斷與處方用藥的相符性，加強皮膚敏感試驗品種管理。還定期對醫(yī)師的工作進行考核、通報結(jié)果，做到獎懲分明。

2.1.8 重視醫(yī)藥人員的培訓、教育，加強藥學生教育。我院是一家教學醫(yī)院，同時承擔著在校學生的教學與實習任務(wù)。我院藥學部門定期對藥物警戒工作人員開展培訓，包括：（1）數(shù)據(jù)采集與核實；（2）規(guī)范ADR描述；（3）相關(guān)性評價；（4）風險管理。同時，還對藥學生實施藥物警戒教育、道德情操培養(yǎng)，加強社會實踐教育，重視學生的溝通能力培養(yǎng)。

2.1.9 充分發(fā)揮臨床藥師的作用，及時反饋相關(guān)信息，并對患者進行培訓、教育。我院是衛(wèi)生部臨床藥師培訓基地，擁有帶教師資證書的4人，專職臨床藥師9人。臨床藥師通過督促報告及提供補充信息，將退藥與ADR信息收集緊密結(jié)合，由藥師接收臨床醫(yī)師、護士報告或填寫的ADR報表后，立即到患者床前詢問情況、查閱病歷、電話回訪，與醫(yī)師共同進行因果關(guān)系評價，提出處理意見。同時，臨床藥師還重視對患者進行告知與教育，加強安全用藥知識培訓，如開展糖尿病教育與咨詢、特殊群體（腎臟病患者）的藥學教育、正確合理使用中草藥知識培訓等。

2.1.10 差錯的上報和共享。我院要求臨床及醫(yī)技科室在發(fā)生差錯后，及時上報并分析出現(xiàn)差錯的原因，并加以整改。鼓勵在本科室上報發(fā)生的潛在差錯（指在實際給藥前，通過另一個醫(yī)療人員或患者發(fā)現(xiàn)并糾正在處方開具、藥物調(diào)劑或原定給藥方案中發(fā)生的錯誤），以提示大家，共同學習避免差錯的再次發(fā)生。如果發(fā)生實際差錯（指實際發(fā)生在患者身上的差錯），應(yīng)上報至醫(yī)務(wù)處主管醫(yī)療質(zhì)量部門，并采取相關(guān)的糾正措施。同時，還借鑒外部資料（指文獻、公開出版物報道的或其他醫(yī)院發(fā)生的差錯）中的差錯事故。

2.1.11 開展基因組學研究及治療藥物監(jiān)測工作——實現(xiàn)真正意義上的個體化給藥。我院設(shè)立有分子生物學實驗室，利用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)，建立中國健康人群脫氧核糖核酸（DNA）標本庫，已收集超過700個健康人和100多例糖尿病患者 的 全 血 標 本 ，建 立 起 了 CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6、CYP2C19和MDR1等基因多態(tài)性檢測方法。同時，通過開展治療藥物的監(jiān)測工作，為患者提出個體化的藥物治療建議。

2.1.12 門診藥師收集院外ADR，充分發(fā)揮咨詢藥師的作用。我院在門診藥房設(shè)立了合理用藥咨詢窗口，對外公布用藥咨詢電話，由臨床藥師負責解答門診患者在用藥過程中遇到的問題，并在門診退藥的患者中收集ADR信息。

2.1.13 參加衛(wèi)生部抗菌藥物合理使用監(jiān)測網(wǎng)，參與全國合理用藥監(jiān)測工作。我院自2006年加入衛(wèi)生部抗菌藥監(jiān)測網(wǎng)以來，監(jiān)測及時，評價準確，連續(xù)榮獲“全國抗菌藥監(jiān)測優(yōu)秀成員單位”稱號。我院還參加了WHO課題：中國地區(qū)三級甲等醫(yī)院3種清潔手術(shù)預防用抗菌藥物研究；衛(wèi)生部各項合理用藥課題研究：衛(wèi)生部醫(yī)院管理研究所課題——臨床安全用藥監(jiān)測體系研究（免疫藥物）；北京市醫(yī)療機構(gòu)藥事管理專家委員會藥事管理課題——細菌耐藥監(jiān)測等。通過上述措施，對我院的藥物警戒工作起到了顯著的促進作用。我院藥物警戒站的組織結(jié)構(gòu)見圖1；我院的ADR監(jiān)測工作流程見圖2。

圖1 我院藥物警戒站的組織結(jié)構(gòu)Fig 1 Organization of pharmacovigilance station in our hospital

圖2 我院的ADR監(jiān)測工作流程Fig 2 The workflow ofADR monitoring in our hospital

2.2 我院2009年具體的ADR工作成績

2009年，我院共收集到由臨床醫(yī)師、藥師填寫并經(jīng)ADR評價專家組評審通過的ADR報表181份。其中，男性67例，女性114例，平均年齡（48.4±17.8）歲。經(jīng)停藥并給予治療，結(jié)果治愈68例，好轉(zhuǎn)107例，有后遺癥者4例，死亡2例。按嚴重程度進行分類，181例ADR中，嚴重ADR者62例，占34.3%。

3 對我院未來工作的展望

我院2009年收集的ADR報表中，藥物性肝損傷占嚴重ADR的56.4%，所涉及藥物并列首位的是中藥和抗腫瘤藥，均占22.8%。結(jié)合我院2004－2008年上報給國家ADR監(jiān)測中心的182例藥物性肝損傷病例進行分析，結(jié)果顯示182例藥物性肝損傷中，中藥引起的居首位，占15.4%。與2000－2003年我院報告的111例藥物性肝損傷進行比較，中藥引起的由原來的第3位上升至第1位，而抗菌藥引起的則由原來的第1位降至第6位。

據(jù)文獻[4]報道，20世紀60～70年代初，抗感染藥引起的肝損傷最常見，約占藥源性肝損傷的34.5%。對1995－2006年《中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫》中所收錄的575例藥物性肝損傷進行統(tǒng)計，其中中藥引起的居首位，占37.7%。對Medline的統(tǒng)計顯示，僅2004－2006年中藥所致肝損傷比例從3.9%上升為5.7%[4]。由此可見，近年來引起肝損傷的藥物組成有所改變，中藥有明顯的上升趨勢。這一方面與中草藥是我國國粹，已有幾千年的應(yīng)用歷史，人們普遍認為其藥性平和，ADR少見，使用相對廣泛有關(guān)；另一方面，隨著中草藥安全性問題不斷出現(xiàn)，人們開始關(guān)注其ADR，從而使得中藥的ADR尤其是對肝、腎功能的損傷問題得到重視，中藥ADR的報告率增加。

在今后的工作中，我們會更加關(guān)注藥物所致的肝損傷，尤其是中藥所致的肝損傷。對藥品說明書中的“禁忌證”進行全面和仔細的研究，利用計算機網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)結(jié)合臨床實際，實現(xiàn)“禁忌證”與患者的病情診斷、實驗室檢查結(jié)果相鏈接。加強信息系統(tǒng)的維護，提高醫(yī)師對警示的關(guān)注度。使用自動化藥房設(shè)備，如自動分包機、自動整合發(fā)藥機、藥庫-藥房物流現(xiàn)代化管理項目。充分發(fā)揮藥物警戒工作模式的作用，減少用藥錯誤，使可預防的ADR發(fā)生率降低。

[1] 丁 玲，閆占軍.從FDA藥品風險管理解析藥物警戒的意義[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2009，7（3）：67.

[2] 趙懷全.對醫(yī)療機構(gòu)開展藥物警戒工作的認識與探討[J].中國藥物警戒，2010，7（1）：28.

[3] 張 力，王鋼力，林瑞超.我國藥物警戒信息與風險控制措施的分析與探討（一）[J].中國藥事，2009，23（8）：735.

[4] 李 治，蘇 華.國內(nèi)外藥物性肝損害狀況分析[J].東南國防醫(yī)藥，2007，9（6）：476.