吳斌，吳逢波，盧靜，于磊，唐堯#（.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都市6004；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都市 6004）

自20世紀(jì)80年代以來，鈣調(diào)蛋白抑制劑（Calcineurin inhibitor，CNI）成為腎移植術(shù)后免疫抑制標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一；但在其降低術(shù)后急性排斥反應(yīng)、提高存活率的同時(shí)，也帶來嚴(yán)重腎臟毒性風(fēng)險(xiǎn)[1]。雷帕霉素靶位抑制劑（Target-of-rapamycin inhibitor，TOR-I）是新型免疫抑制劑，研究表明TOR-I能夠改善CNI造成的腎臟毒性[2，3]。為此，一些研究探討了CNI撤除治療方案[4，5]：Mulay等[5]發(fā)現(xiàn)術(shù)后CNI干預(yù)一段時(shí)間撤除后代以TOR-I治療，雖然造成術(shù)后急性排斥反應(yīng)增加，但不對(duì)近期存活率造成影響，同時(shí)改善了腎臟功能。然而，腎移植術(shù)后立即給予TOR-I替代CNI免疫抑制治療的有效性和安全性如何，有必要進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，本研究將采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦方法，對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)分析。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型。納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 患者類型。納入腎移植患者。排除全身或局部感染患者；室性心律失?；颊撸唤?年內(nèi)有惡性腫瘤史患者；胃腸功能障礙影響藥物吸收患者；多器官移植患者；孕婦等。

1.1.3 干預(yù)措施。試驗(yàn)組術(shù)后立即給予TOR-I，對(duì)照組術(shù)后立即給予CNI，即TOR-I（西羅莫司、依維莫司）vs.CNI（環(huán)孢素A、他克莫司）；其余聯(lián)合治療藥物2組一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)。急性排斥反應(yīng)；腎小球?yàn)V過率；患者存活率；移植物存活率；不良反應(yīng)等。

1.2 文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)提取

在Cochrane圖書館（2009年第3期）及Medline、Embase、SCI、CBM數(shù)據(jù)庫中采用主題詞與自由詞聯(lián)合方式進(jìn)行檢索；手工檢索重要參考文獻(xiàn)及其他腎移植相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間截止至2009年9月。文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取均由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行后核對(duì)，發(fā)生分歧協(xié)商解決或由第三研究員協(xié)助解決。如果一個(gè)研究多次報(bào)道，最早并且數(shù)據(jù)完整的報(bào)道納入分析。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與統(tǒng)計(jì)分析

該研究中除不良反應(yīng)外的結(jié)局指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，故盲法不作為質(zhì)量指標(biāo)。因此，質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：隨機(jī)方法，隱藏分配，及對(duì)丟失數(shù)據(jù)是否采用意向性（ITT）分析方法；按方法學(xué)質(zhì)量由高到低分為A、B、C 3級(jí)。

效應(yīng)量合并分析采用RevMan 5.0軟件。先檢驗(yàn)各研究的臨床異質(zhì)性，必要時(shí)劃分亞組。采用Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.10；經(jīng)檢驗(yàn)無異質(zhì)性（P＞0.10）的研究采用固定效應(yīng)模型合并，存在異質(zhì)性（P＜0.10）的采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)分類變量采用危險(xiǎn)比（RR）或危險(xiǎn)差（RD）、連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）并用95%置信區(qū)間（95%CI）表示合并效應(yīng)量。必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)信息

初步檢索得到文獻(xiàn)989篇；初步排除后152篇進(jìn)入第2篩選；排除非隨機(jī)試驗(yàn)、無對(duì)照、對(duì)照不符、綜述等，43篇進(jìn)入第3次篩選；再排除33篇給藥方式不符的研究、摘要性報(bào)道和無法獲得全文的會(huì)議論文，最后納入10篇符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT報(bào)道[6～15]，TOR-I制劑均為西羅莫司，主要信息及納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1（表中，SIR代表西羅莫司；CsA代表環(huán)孢素A；S-CsA代表標(biāo)準(zhǔn)劑量環(huán)孢素A；TAC代表他克莫司）。

表1 納入文獻(xiàn)主要信息Tab 1 General information of included literatures

2.2 結(jié)局指標(biāo)分析

2.2.1 有效性。對(duì)急性排斥反應(yīng)、腎小球?yàn)V過率、患者存活率、移植物存活率進(jìn)行Meta分析（表2）：TOR-I組對(duì)比CNI組，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；腎小球?yàn)V過率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；患者存活率和移植物存活率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 腎移植術(shù)后TOR-I替代CNI免疫抑制治療的有效性分析結(jié)果Tab 2 Effectiveness analysis of immunosuppressive therapy of TOR-I instead of CNI after kidney transplantation

2.2.2 安全性。各研究均有不良反應(yīng)（ADR）報(bào)道，選取能合并的典型ADR進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果見表3：其中，術(shù)后糖尿病、高血壓、傷口感染和白血病在2組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)比CNI組，TOR-I組CMV感染降低，貧血、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥發(fā)生率增加，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

表3 腎移植術(shù)后TOR-I替代CNI免疫抑制治療的安全性分析結(jié)果Tab 3 Safety analysis of immunosuppressive therapy of TOR-I instead of CNI after kidney transplantation

CNI在免疫抑制治療中常導(dǎo)致腎臟毒性、血液系統(tǒng)毒性、術(shù)后糖尿病、高血壓、感染和脂代謝紊亂等ADR[16]；基于當(dāng)前證據(jù)，TOR-I替代治療能保護(hù)腎臟功能、降低CMV感染，但貧血、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。在納入研究中，Ekberg等[13]采用低劑量干預(yù)，結(jié)果顯示低劑量西羅莫司并不具有療效優(yōu)勢，且ADR發(fā)生率最高。所以，TOR-I干預(yù)效果可能與劑量相關(guān)。Meta分析發(fā)現(xiàn)，TOR-I與CNI相比急性排斥反應(yīng)增加，這也是脫落治療人數(shù)增加的主要原因；但不影響患者存活率和移植物存活率，這可能是腎移植患者使用TOR-I后，一方面排斥反應(yīng)發(fā)生率增加，另一方面腎臟毒性降低，兩方面相互作用的結(jié)果。

本次評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，TOR-I在腎移植后免疫抑制治療中利弊并存。但結(jié)果主要居于短期隨訪研究，對(duì)長期療效和安全性尚不能確定。另外，各研究存在臨床異質(zhì)性，特別在藥物干預(yù)劑量上存在一定差異，可能存在潛在偏倚。

綜上所述，對(duì)比CNI，TOR-I在腎移植術(shù)后免疫抑制治療中能改善腎臟功能，不改變患者存活率與移植物存活率，并降低CMV感染發(fā)生率；但短期急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、貧血、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)增加。期待高質(zhì)量、長期隨訪研究報(bào)道的進(jìn)一步證實(shí)。

[1] de Mattos AM，Olyaei AJ，Bennett WM.Nephrotoxicity of immunosuppressive drugs：long-term consequences and challenges for the future[J].Am J Kidney Dis，2000，35（2）：333.

[2] Webster AC，Lee VW，Chapman JR，et al.Target of rapamycin inhibitors（TOR-I；sirolimus and everolimus）for primary immunosuppression in kidney transplant recipients[J].Cochrane Database Syst Rev，2006，19（2）：CD004290.

[3] Morales J，F(xiàn)ierro A，Benavente D，et al.Conversion from a calcineurin inhibitor-based immunosuppressive regimen to everolimus in renal transplant recipients：effect on renal function and proteinuria[J].Transplant Proc，2007，39（3）：591.

[4] Kasiske BL，Chakkera HA，Louis TA，et al.A meta-analysis of immunosuppression withdrawal trials in renal transplantation[J].J Am Soc Nephrol，2000，11（10）：1 910.

[5] Mulay AV，Hussain N，F(xiàn)ergusson D，et al.Calcineurin inhibitor withdrawal from sirolimus-based therapy in kidney transplantation：a systematic review of randomized trials[J].Am J Transplant，2005，5（7）：1 748.

[6] Groth CG，B?ckman L，Morales JM，et al.Sirolimus（rapamycin）-based therapy in human renal transplantation：similar efficacy and different toxicity compared with cyclosporine.Sirolimus European Renal Transplant Study Group[J].Transplantation，1999，67（7）：1 036.

[7] Kreis H，Cisterne JM，Land W，et al.Sirolimus in association with mycophenolate mofetil induction for the prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients[J].Transplantation，2000，9（7）：1 252.

[8] Flechner SM，Goldfarb D，Modlin C，et al.Kidney transplantation without calcineurin inhibitor drugs：a prospective，randomized trial of sirolimus versus cyclosporine[J].Transplantation，2002，74（8）：1 070.

[9] Stegall MD，Larson TS，Prieto M，et al.Kidney transplantation without calcineurin inhibitors using sirolimus[J].Transplant Proc，2003，35（3 Suppl）：125.

[10] Gelens MA，Christiaans MH，van Heurn EL，et al.High rejection rate during calcineurin inhibitor-free and early steroid withdrawal immunosuppression in renal transplantation[J].Transplantation，2006，82（9）：1 221.

[11] Martinez-Mier G，Mendez-Lopez MT，Budar-Fernandez LF，et al.Living related kidney transplantation without calcineurin inhibitors：initial experience in a Mexican center[J].Transplantation，2006，82（11）：1 533.

[12] Larson TS，Dean PG，Stegall MD，et al.Complete avoidance of calcineurin inhibitors in renal transplantation：a randomized trial comparing sirolimus and tacrolimus[J].Am J Transplant，2006，6（3）：514.

[13] Ekberg H，Tedesco-Silva H，Demirbas A，et al.Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation[J].N Engl J Med，2007，357（25）：2 562.

[14] Büchler M，Caillard S，Barbier S，et al.Sirolimus versus cyclosporine in kidney recipients receiving thymoglobulin，mycophenolate mofetil and a 6-month course of steroids[J].Am J Transplant，2007，7（11）：2 522.

[15] Durrbach A，Rostaing L，Tricot L，et al.Prospective comparison of the use of sirolimus and cyclosporine in recipients of a kidney from an expanded criteria donor[J].Transplantation，2008，85（3）：486.

[16] 周燕萍.腎移植患者的免疫抑制治療藥物[J].中國藥房，2002，13（10）：603.