張學(xué)苗，趙 欣，任秀華（山東德州市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，德州市 253013）

藥物性肝損傷是常見的藥品不良反應(yīng)，發(fā)生率為3%～9%[1]，引起藥物性肝損傷的前3位藥物依次為中草藥、抗腫瘤藥、抗細(xì)菌藥[2]，因此抗腫瘤藥導(dǎo)致的急性肝損傷是腫瘤科當(dāng)前面臨的重要問題之一。臨床上常用的保肝方式為在肝功能損傷后給予對(duì)癥保肝治療，常因此導(dǎo)致患者延遲化療時(shí)間，影響抗腫瘤治療效果。我科對(duì)于前次化療后出現(xiàn)藥物性肝損傷的惡性腫瘤患者，在進(jìn)行第2周期化療的同時(shí)，應(yīng)用異甘草酸鎂注射液預(yù)防性保肝治療進(jìn)行了臨床觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2008年10月－2010年10月我院收治的惡性腫瘤患者，第1周期化療后診斷急性藥物性肝損傷Ⅱ°（世界衛(wèi)生組織（WHO）抗腫瘤藥常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)），經(jīng)保肝治療后恢復(fù)正常者。共94例，其中男性46例，女性48例；最大年齡71歲，最小年齡28歲，平均年齡51.4歲。所有病例均符合我國急性藥物性肝損傷診治共識(shí)意見[3]中急性藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)。常用化療藥有順鉑、表阿霉素、氟尿嘧啶、吉西他濱等，均采用多藥聯(lián)合化療方式?；熎陂g常規(guī)靜脈給予甲氧氯普胺、奧美拉唑及西咪替丁注射液，骨髓抑制＞Ⅲ°給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液、白細(xì)胞介素-11（IL-11）支持治療。2組患者各47例，在年齡、性別、肝功能等臨床特征方面均具有可比性。

1.2 治療方法

治療組在第2周期化療同時(shí)將異甘草酸鎂注射液150 mg加入5%～10%葡萄糖注射液250 mL中靜滴，1次/d，在患者血清天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）恢復(fù)正常后逐漸減量至50 mg·d－1；對(duì)照組給予還原型谷胱甘肽注射液1.2 g，加入5%～10%葡萄糖注射液250 mL中靜滴，1次/d。2組均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察2組治療后肝功能指標(biāo)AST、ALT、總膽紅素（TBIL）變化情況；治療前、后檢測(cè)血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)及心電圖等，同時(shí)記錄藥品不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

按“肝功能異?；颊哒{(diào)整抗癌藥物劑量原則”[4]及WHO抗腫瘤藥物常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，肝損傷＜Ⅱ°者（AST＜92.5 U·L－1（2.5N），ALT＜115.0 U·L－1（2.5N），TBIL＜52.5 μmol·L－1（2.5N，N為我院化驗(yàn)室正常參考值上限）為有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 2003建立數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)錄入電腦；采用SPSS11.5軟件包，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01表示差異極有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后的有效率

治療后，2組有效率差異極有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

表1 2組治療后有效率比較（n）Tab 1 Comparison of effective rate between two groups after treatment（n）

2.2 肝功能指標(biāo)變化

治療組與對(duì)照組均存在不同程度的肝損傷，治療后2組間AST差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）、ALT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療前、后組內(nèi)以及治療后2組間TBIL均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 2組治療前、后肝功能指標(biāo)比較（±s）Tab 2 Comparison of hepatic parameters between two groups before and after treatmen（t±s ）

表2 2組治療前、后肝功能指標(biāo)比較（±s）Tab 2 Comparison of hepatic parameters between two groups before and after treatmen（t±s ）

與對(duì)照組治療后比較：＊P＜0.05vs.control group after treatment：＊P＜0.05

TBIL/μmol·L 22.3±5.7 21.9±7.4 23.8±6.3 22.4±6.9組別治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后AST/U·L 25.4±10.1 38.6±22.5 24.8±7.6 42.2±20.4 ALT/U·L 16.2±6.8 20.8±9.4＊16.5±6.9 35.4±7.1

2.3 不良反應(yīng)

治療期間，所有94例患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；治療后，復(fù)查血常規(guī)提示無Ⅲ°骨髓抑制，心電圖同前無明顯變化，腎功能及電解質(zhì)均正常。

3 討論

藥物性肝病是指在使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的肝臟損害，可表現(xiàn)為目前所知的任何類型急性或慢性肝臟疾病，但以急性肝損傷最常見，約占報(bào)告病例數(shù)的90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭，是藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)和防治的重點(diǎn)[5]。急性藥物性肝損傷通常分為3型：（l）肝細(xì)胞損傷型：ALT＞2倍正常上限或R≥5（R＝ALT為正常上限的倍數(shù)/堿性磷酸酶（ALP）為正常上限的倍數(shù)）；（2）膽汁淤積型：ALP＞2倍正常上限或R≤2；（3）混合型：ALT和ALP均＞2倍正常上限或R介于2～5之間。吳曉寧等[6]統(tǒng)計(jì)我國2003－2007年抗腫瘤藥導(dǎo)致肝損傷的比例為5.11%。研究表明，抗腫瘤藥引起的肝損傷主要是由于藥物及其代謝產(chǎn)物引起的損傷，其機(jī)制包括：藥物經(jīng)代謝產(chǎn)生親電子產(chǎn)物及超氧化離子，通過共價(jià)結(jié)合及促使脂質(zhì)過氧化，損傷肝細(xì)胞膜和肝線粒體，微粒體膜引起細(xì)胞損傷[7]，以及藥物代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞損傷等。

目前，復(fù)方甘草酸制劑是臨床使用較為廣泛的保肝藥物，由于前3代甘草酸制劑在使用過程中出現(xiàn)低鉀血癥、水鈉潴留和高血壓等不良反應(yīng)較為明顯，臨床應(yīng)用上有一定的局限性。異甘草酸鎂作為甘草酸第4代制劑，是單一的18-α異構(gòu)體甘草酸，靜脈注射后作用迅速，清除半衰期為（23.95±4.72）h[8]，具有親脂性好、抗炎活性強(qiáng)、肝臟靶向性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)還具有腎上腺素皮質(zhì)激素樣作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床前藥效、藥理和毒理研究表明，異甘草酸鎂對(duì)血清ALT、AST的升高具有明顯降低作用，具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞及改善肝功能作用，是一種療效優(yōu)于其天然異構(gòu)體、毒性小、安全性大的高純度藥[9]。體外研究發(fā)現(xiàn)，異甘草酸鎂在一定藥物濃度范圍內(nèi)對(duì)肝細(xì)胞具有明顯的促進(jìn)增殖作用[10]。在異甘草酸鎂的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，治療者均未出現(xiàn)假性醛固酮癥和血壓升高等不良反應(yīng)，說明異甘草酸鎂較以往的甘草酸制劑有更好的療效和安全性[11]。

臨床常規(guī)保肝治療多數(shù)是在藥物性肝損傷發(fā)生之后，楊全良等[12]觀察了甘草酸二銨注射液治療化療所致藥物性肝損害的效果，結(jié)果治療后5 d，甘草酸二銨組有效率55.56%，甘草酸單銨組30.23%（P＜0.05）；治療后10 d，甘草酸二銨組有效率88.89%，甘草酸單銨組55.81%（P＜0.01）。紀(jì)英等[13]應(yīng)用甘利欣聯(lián)合門冬氨酸鉀鎂及單用甘利欣對(duì)128例抗腫瘤藥物性肝損害患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照治療，1～3周后結(jié)果顯示，治療組顯效率65.8%，總有效率96.1%。張璽煒等[14]將因化療引起肝功能損害的76例惡性腫瘤患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，分別靜脈滴注復(fù)方甘草酸苷注射液、還原型谷胱甘肽注射液，治療1、3周后，復(fù)方甘草酸苷治療組ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）的下降幅度均明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。而在腫瘤化療同時(shí)給予保肝藥物治療臨床報(bào)道較少，王曉紅等[15]在對(duì)190例肺癌化療的同時(shí)給予甘草酸二銨注射液治療，2周后，同期對(duì)照結(jié)果顯示預(yù)防性保肝治療使得肝損傷率明顯降低，中、重度肝損傷率也有明顯差異。

本組臨床資料中，94例Ⅱ°肝損傷患者，經(jīng)常規(guī)保肝治療至肝功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常后，在第2周期化療的同時(shí)，分別使用異甘草酸鎂注射液、還原型谷胱甘肽注射液進(jìn)行預(yù)防性保肝治療，2周后復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果治療后治療組與對(duì)照組的有效率分別為80.9%、55.3%（P＜0.01），ALT分別為（20.8±9.4）、（35.4±7.1）U·L－1（P＜0.05），表明了異甘草酸鎂注射液對(duì)于化療藥物所致急性肝損傷更具良好的防治作用。

本組研究結(jié)果顯示，異甘草酸鎂注射液預(yù)防化療藥所致急性肝損傷具有較好的臨床療效，確保了大多數(shù)患者化療療程的完整性，同時(shí)不至于因?yàn)閲?yán)重肝損傷導(dǎo)致化療藥物減量而影響療效，在一定程度上還為患者節(jié)省了醫(yī)療費(fèi)用。另外，我們也考慮到，在化療同時(shí)給予預(yù)防性保肝治療，是否會(huì)對(duì)化療藥物的遠(yuǎn)期療效產(chǎn)生影響，目前尚且未見明確報(bào)道，有待臨床進(jìn)一步探討。

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