李芬 徐麗瑛 王麗華 肖小華

（1江西省人民醫(yī)院專家門診部 南昌330046；2江西省藥物研究所 南昌330029）

托西酸舒他西林顆粒主要成分為托西酸舒他西林，用于上呼吸道感染（鼻竇炎、中耳炎、扁桃體炎等）、下呼吸道感染（支氣管炎、肺炎等）、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染及淋病。為了觀察其臨床用藥安全性，保證用藥安全，我們參照國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的《化學(xué)藥物急性毒性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]，進(jìn)行了托西酸舒他西林顆粒急性毒性試驗研究。

1 實驗材料

1.1 實驗藥品 托西酸舒他西林顆粒，由海南海靈化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)，批號：100508，規(guī)格：0.125 g/包，用法用量：灌胃，成人及體重≥30 kg的兒童0.375～0.750 g，2 次 /d，體重 ＜30 kg 的小兒 50 mg/(kg·d)，分2次服用。陰性對照藥：統(tǒng)一鮮橙多，購自南昌統(tǒng)一企業(yè)有限公司，批號：20101104。

1.2 實驗動物 ICR小鼠，SPF級，12～16 g，購自上海市西普爾-必凱實驗動物有限公司，合格證編號：2008001608366，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（滬）2008-0016。實驗前適應(yīng)性喂養(yǎng)5 d，室溫20～25℃，相對濕度40%～70%。

2 實驗方法和結(jié)果

2.1 預(yù)試驗

2.1.1 方法[2～3]取小鼠12只按體重分為三組，組間劑量比為0.75，分別為托西酸舒他西林顆粒16.50、12.38、9.29 g/kg組（16.50 g/kg劑量為最大可灌胃濃度所能達(dá)到的劑量），每組4只，雌雄各半，1 d內(nèi)給小鼠灌胃給藥3次，給藥前禁食不禁水16 h，給藥間隔4 h，給藥容積為小鼠灌胃可承受的最大容積0.4 mL/10 g體重，觀察動物毒性反應(yīng)情況及死亡情況。

2.1.2 結(jié)果 托西酸舒他西林顆粒16.50 g/kg組2只小鼠出現(xiàn)死亡，托西酸舒他西林顆粒12.38、9.29 g/kg劑量組小鼠均存活。根據(jù)上述結(jié)果，托西酸舒他西林顆粒16.50 g/kg劑量為該藥物濃度所能達(dá)到的最大濃度、最大給藥容積，再增加劑量已無可能，無法測定其半數(shù)致死量，因此提示可采用托西酸舒他西林顆粒12.38 g/kg劑量進(jìn)行小鼠最大耐受量試驗。

2.2 正式試驗

2.2.1 方法 取小鼠40只稱重，按體重大小分層隨機(jī)分組，分別為托西酸舒他西林顆粒12.38 g/kg劑量組和陰性對照組，每組20只，雌雄各半。按體重和組別給予托西酸舒他西林和鮮橙多，給藥前禁食不禁水12～16 h，1 d內(nèi)灌胃給藥3次，給藥間隔4 h，給藥容積為0.4 mL/10 g體重。

2.2.2 觀察指標(biāo) 給供試品后立即觀察動物反應(yīng)、死亡情況，每天觀察一次，連續(xù)觀察14 d，詳細(xì)逐天記錄動物毒性反應(yīng)情況。對試驗結(jié)束的動物用脫頸椎法處死動物，進(jìn)行大體解剖，觀察腹腔、盆腔、胸腔、頸部等臟器及組織的變化，將有變化的臟器及組織取出，進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。

2.2.3 結(jié)果 托西酸舒他西林顆粒12.38 g/kg劑量組（1 d內(nèi)灌胃給藥3次，給藥間隔4 h，給藥容積為0.4 mL/10 g體重）小鼠灌胃給藥后無異常現(xiàn)象出現(xiàn)，其外觀、行為、分泌物、排泄物均正常，觀察期內(nèi)動物狀態(tài)良好，無異常發(fā)現(xiàn)，14 d內(nèi)均存活。觀察期結(jié)束，對小鼠進(jìn)行大體解剖，肉眼觀察其主要臟器與陰性對照組比較，未發(fā)現(xiàn)異常變化。托西酸舒他西林顆粒組小鼠體重、攝食量、飲水量與陰性組比較，無顯著性差異（P＞0.05），結(jié)果見表1～表3。

表1 托西酸舒他西林顆粒急性毒性試驗結(jié)果 只

表2 托西酸舒他西林顆粒對雌鼠急性毒性試驗結(jié)果 (±S) g/(只·d)

表2 托西酸舒他西林顆粒對雌鼠急性毒性試驗結(jié)果 (±S) g/(只·d)

注：與陰性組比較，△P ＞0.05。

時間 動物數(shù)（只） 陰性組 托西酸舒他西林顆粒組第 1 周 10 4.20±1.41 4.71±0.96△飲水量 第2周 10 6.70±1.75 6.09±1.30△第 1 周 10 6.37±0.88 6.54±1.18△攝食量 第2周 10 6.14±0.41 6.27±0.35△給藥前 10 18.4±0.9 19.2±1.4△體重（g) 給藥后 10 26.4±1.1 26.1±1.3△

表3 托西酸舒他西林顆粒對雄鼠急性毒性試驗結(jié)果 (±S) g/(只·d)

表3 托西酸舒他西林顆粒對雄鼠急性毒性試驗結(jié)果 (±S) g/(只·d)

注：與陰性組比較，△P ＞0.05。

時間 動物數(shù)（只） 陰性組 托西酸舒他西林顆粒第 1 周 10 5.86±1.71 5.43±1.45△飲水量 第2周 10 5.64±1.65 5.63±1.89△第 1 周 10 7.31±1.01 7.47±1.29△攝食量 第2周 10 6.91±0.30 7.20±0.54△給藥前 10 20.6±0.9 20.5±1.1△體重（g） 給藥后 10 28.5±1.2 28.6±1.2△

3 討論

因受試藥物濃度和體積限制，無法測出受試藥物的半數(shù)致死量，故進(jìn)行了MTD測定。小鼠灌胃給藥的MTD為12.38 g/kg(約相當(dāng)于臨床＜30 kg兒童日用劑量50 mg/kg的248倍)，在該劑量下未見小鼠發(fā)生任何毒性反應(yīng)，處死小鼠解剖后觀察其主要臟器，與陰性對照組比較，未見任何異常，給藥組小鼠體重、攝食、飲水量與陰性組比較，無顯著性差異。試驗結(jié)果表明，托西酸舒他西林顆粒小鼠灌胃的最大耐受量為12.38 g/kg（相當(dāng)于臨床＜30 kg兒童日用劑量的248倍），在此劑量下該藥物安全。

[1]《化學(xué)藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組.化學(xué)藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 [M].國家食品藥品監(jiān)督管理局,2005.137

[2]李冀,王聯(lián)政,沈德鳳,等.安體舒哥膠囊的急性毒性實驗研究[J].中醫(yī)藥學(xué)報,2010,38(1):42

[3]葉勇,楊自生,朱孟祺,等.痰瘀通膠囊的急性毒性實驗研究[J].山西中醫(yī),2010,26(1):51