宇 軻 王繼云 王建軍 董 巍 武振明 (中國(guó)石油天然氣集團(tuán)公司中心醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

原發(fā)性膽囊癌因早期診斷困難，大多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期，手術(shù)切除率低，預(yù)后差。近年來(lái)隨著影像診斷技術(shù)的發(fā)展和手術(shù)技術(shù)的提高，積極開(kāi)展了膽囊癌根治術(shù)和擴(kuò)大根治術(shù)，其預(yù)后已有所改善。盡管有報(bào)道認(rèn)為行膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)后，這些患者的5年生存率有所提高，甚至有日本學(xué)者報(bào)道達(dá)36%〔1〕，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為5年生存率仍在10%左右〔2〕。我院自2002年11月～2006年11月間收治46例晚期膽囊癌患者，其中26例行手術(shù)治療，20例行介入栓塞化療，對(duì)兩組患者治療后客觀療效及1～3年生存率進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組46例患者均行B超、增強(qiáng)CT等檢查，并經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)下采集膽汁行細(xì)胞學(xué)檢查確診。其中男性15例，女性31例，年齡43～76〔平均(60.9±15.8)〕歲，其中65歲及以上的老年人16例(34.8%)。合并膽囊結(jié)石35例(76.1%)。主要表現(xiàn)為右上腹部脹痛不適30例(65.2%)，黃疸21例(45.7%)，腹部包塊20例(43.5%)，進(jìn)行性消瘦15例(32.6%)，黑便12例(26.1%)。其中26例行手術(shù)治療，20例行介入栓塞化療。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)治療 26例患者分別行膽囊癌根治術(shù)(20例)或擴(kuò)大根治術(shù)(6例)，無(wú)1例手術(shù)死亡。手術(shù)后每天靜脈應(yīng)用保肝藥物治療。

1.2.2 介入栓塞化療治療 介入治療組20例，采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)過(guò)股動(dòng)脈穿刺插管到肝固有動(dòng)脈內(nèi)，5 ml/s造影檢查，明確腫瘤區(qū)血管染色后，進(jìn)一步應(yīng)用超微導(dǎo)管插入到腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，根據(jù)體表面積分別灌注吉西他濱1 000 mg/m2以及草酸鉑 (艾恒)100 mg/m2，再給予斑蝥酸鈉維生素B6(艾易舒)50 ml灌注后，應(yīng)用超液化碘油栓塞透視下栓塞，觀察沉積情況，決定栓塞劑用量。介入化療栓塞治療后每日應(yīng)用保護(hù)肝臟藥物以及靜脈點(diǎn)滴斑蝥酸鈉維生素B6(艾易舒)50 ml，一月后復(fù)查上腹部CT，再重復(fù)介入栓塞化療栓塞治療，觀察腫瘤栓塞情況以及腫瘤新生血管情況。所有患者均行3次以上介入栓塞化療治療，三次介入治療后，依照病情，一般三個(gè)月至半年介入治療一次，最多一名患者經(jīng)過(guò)10次介入治療。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)(RECIST)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，進(jìn)展(PD)，穩(wěn)定(SD)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。生存時(shí)間從開(kāi)始治療時(shí)計(jì)算，全組病例均獲得隨訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

客觀療效見(jiàn)表1，表2。介入治療組中通過(guò)CT可以觀察到超液化碘油在腫瘤區(qū)內(nèi)沉積完全，腫瘤縮小。再次造影可以觀察新生腫瘤血管明顯減少，超液化碘油用量進(jìn)一步減少。見(jiàn)圖1～圖2。

表1 兩組病例治療后半年療效對(duì)比(n)

表2 三年隨訪兩組病例生存時(shí)間對(duì)照(n)

圖1 膽囊癌肝臟浸潤(rùn)，肝右動(dòng)脈介入血管造影

圖2 TACE后CT檢查顯示膽囊壁以及肝臟浸潤(rùn)處栓塞劑沉積

3 討論

膽系癌是繼肝細(xì)胞癌之后的第二大肝膽系統(tǒng)癌癥。在美國(guó)，每年約有7 500例新增病例，其中膽囊癌占5 000例，膽管癌2 000～3 000例;病理組織類(lèi)型以腺癌、乳頭狀癌和黏蛋白癌多見(jiàn)，而鱗癌、小細(xì)胞癌和間質(zhì)腫瘤僅占不到5%;膽囊癌轉(zhuǎn)移以肝臟較為多見(jiàn)，但也可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移〔3，4〕。

膽囊癌的治療目前仍以手術(shù)治療為首選方法，且早期手術(shù)可能取得較滿(mǎn)意的效果〔5〕。但早期診斷較困難，手術(shù)切除率低。標(biāo)準(zhǔn)的根治性膽囊切除術(shù)也稱(chēng)改良根治膽囊切除術(shù)，包括完整的全膽囊切除，適當(dāng)?shù)厍谐懩掖哺谓M織，以及整塊切除肝十二指腸韌帶膽囊旁淋巴結(jié)及肝動(dòng)脈旁十二指腸后淋巴結(jié)。目前對(duì)中晚期膽囊癌的外科治療有較大分歧，有些作者認(rèn)為對(duì)于晚期膽囊癌患者施行根治手術(shù)無(wú)助于延長(zhǎng)生存期，也有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)根據(jù)腫瘤侵犯漿膜下層的程度決定手術(shù)方案〔6〕，Shimada等〔6〕的研究則表明行擴(kuò)大右半肝切除術(shù)可以提高長(zhǎng)期生存率。近年國(guó)內(nèi)外資料顯示擴(kuò)大根治術(shù)對(duì)于進(jìn)展期患者療效明顯優(yōu)于較保守的療法，盡管相應(yīng)的手術(shù)并發(fā)癥及死亡率也較高，如報(bào)道晚期病人行擴(kuò)大根治術(shù)后1年生存率為20%〔7〕。膽囊癌肝浸潤(rùn)的治療，國(guó)外學(xué)者認(rèn)為僅限于肝適形切除，清掃肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)已足夠。有研究認(rèn)為，腫瘤侵犯的范圍與預(yù)后有很大關(guān)系〔8〕，有人認(rèn)為應(yīng)以膽囊范圍為界，一旦超過(guò)這個(gè)范圍即使在允許的條件下，最根治性手術(shù)也不能顯著改善預(yù)后。這與其擴(kuò)散途不無(wú)關(guān)系，因此，施行半肝或擴(kuò)大的半肝切除是徒勞的。

對(duì)于膽囊癌肝轉(zhuǎn)移病人的治療是一個(gè)非常棘手的問(wèn)題，因此時(shí)根治性手術(shù)機(jī)會(huì)基本不存在。有人認(rèn)為對(duì)70%的伴有肝轉(zhuǎn)移或比較遠(yuǎn)處的播散病例，外科手術(shù)無(wú)幫助，而剩余的一小部分病例，即使能切除，療效也不佳，這與膽囊癌經(jīng)肝床及肝小葉靜脈叢轉(zhuǎn)移特性有關(guān)。近年來(lái)應(yīng)用吉西他濱〔9〕、鉑類(lèi)、紫杉醇和四氫葉酸治療膽囊癌取得了良好效果。法國(guó)著名的GERCOR研究中心將GEM2L2O2HP(吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑，GEMOX)方案應(yīng)用于進(jìn)展期膽系腫瘤，評(píng)價(jià)其有效性和耐受性，來(lái)自4個(gè)中心的膽系腫瘤共46例入選本研究(膽囊癌19例，肝外膽管癌5例，壺腹部腫瘤3例，肝內(nèi)膽管癌29例)，結(jié)果顯示GEMOX聯(lián)合方案對(duì)于進(jìn)展期膽道系統(tǒng)腫瘤有效并且耐受性好〔10〕。

有學(xué)者報(bào)道術(shù)后作動(dòng)脈內(nèi)灌注其有效率達(dá)18%，超選擇性動(dòng)脈內(nèi)灌注化療有較好的療效，能有效預(yù)防和治療肝內(nèi)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。膽囊癌的血液供應(yīng)一般來(lái)自肝右動(dòng)脈，肝動(dòng)脈結(jié)扎，栓堵治療肯定是有效的，而通過(guò)門(mén)靜脈注入碘化油，其微?？梢猿浞诌M(jìn)入肝毛細(xì)血管床內(nèi)，起到局部化療和暫時(shí)性阻斷其擴(kuò)散途徑的作用。

去甲斑蝥素可通過(guò)血管內(nèi)皮凋亡或抑制血管內(nèi)皮增殖而發(fā)揮對(duì)膽囊癌腫瘤血管生成的抑制作用。去甲斑蝥素除了直接抑制人膽囊癌細(xì)胞的侵襲和運(yùn)動(dòng)能力外，還可能通過(guò)抑制膽囊癌細(xì)胞表達(dá)或分泌金屬蛋白酶(MMP-2)，增加膽囊癌細(xì)胞表達(dá)nm23和MMP抑制物(TIMP2)，降低細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和基質(zhì)膜(BM)的降解和破壞，從而發(fā)揮抑制癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。

1 Fong Y，Jarnagin W，Blumgart LH，et al.Gallbladder cancer:comparison of patients presenting initially for definitive operation with those presenting after prior noncurative intervention〔J〕.Ann Surg，2000;232(4):557-69.

2 Kumar Y，Chahal A，Garg M，et al.Occult gallbladder carcinoma presenting as a primary ovarian tumor in two women:two case reports and a review of the literature〔J〕.J Med Case Reports，2010;4:202.

3 Prakash M，Aiyappan SK，Kumar A，et al.Solitary skeletal metastasis in carcinoma gallbladder:two case reports〔J〕.Cancer Imaging，2010;10:121-3.

4 Singh S，Gupta P，Khanna R，et al.Simultaneous breast and ovarian metastasis from gallbladder carcinoma〔J〕.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010;9(5):553-4.

5 Kohya N，Kitahara K，Miyazaki K，et al.Rational therapeutic strategy for T2 gallbladder carcinoma based on tumor spread〔J〕.World J Gastroenterol，2010;16(28):3567-72.

6 Shimada K，Nara S，Esaki M，et al.Extended right hemihepatectomy for gallbladder carcinoma involving the hepatic hilum〔J〕.Br J Surg，2011;98(1):117-23.

7 Butte JM，Matsuo K，G?nen M，et al.Gallbladder cancer:differences in presentation，surgical treatment，and survival in patients treated at centers in three countries〔J〕.J Am Coll Surg，2011;212(1):50-61.

8 Cassier PA，Thevenet C，Walter T，et al.Outcome of patients receiving chemotherapy for advanced biliary tract or gallbladder carcinoma〔J〕.Eur J Gastroenterol Hepatol，2010;22(9):1111-7.

9 范躍祖，趙春球，趙澤明，等.去甲斑蝥素對(duì)膽囊癌腫瘤血管生成的抑制作用〔J〕.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2006;23(8):922-5.

10 趙澤明，范躍祖，傅錦業(yè)，等.去甲斑蝥素對(duì)人膽囊癌侵襲轉(zhuǎn)移的體內(nèi)外抑制實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.中華腫瘤雜志，2005;27(4):221.