張國勝 王曉東 朱博弛 王鐵君 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院放療科，吉林 長春 3004)

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，治療上首選根治手術(shù)。但對多數(shù)患者而言，確診時多系中晚期，無手術(shù)適應(yīng)證。其中，門靜脈瘤栓是主要原因之一。Fukuda等〔1〕報告其發(fā)生率為62.2%～90.2%。門脈癌栓(PVTT)常引起門靜脈高壓、上消化道出血，肝功能衰竭，且易發(fā)生肝內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是預(yù)后不良的主要原因，生存期僅為2.4～2.7個月〔2〕。多數(shù)患者不適宜介入或手術(shù)治療，此前臨床多行對癥支持治療。因肝臟對高能X射線耐受性差，全肝放療的效果并非理想，肝癌治療中較少應(yīng)用常規(guī)放療。近年來，適形放療技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)能夠克服肝臟放射耐受性差的障礙，且提高腫瘤局部的照射劑量，提高了治療增益比〔3，4〕，為無手術(shù)適應(yīng)證的原發(fā)性肝癌伴門靜脈主干瘤栓患者預(yù)后的改善提供了可能。

1 資料與方法

1.1 對象 選自吉林大學(xué)第二醫(yī)院放療科治療的原發(fā)性肝癌伴門靜脈主干瘤栓患者，共62例。全部病例均經(jīng)肝臟CT平掃+增強(qiáng)或肝臟MR平掃+增強(qiáng)及血甲胎蛋白(AFP)證實(shí)，未行其他抗腫瘤治療。其中，男44例，女18例，中位年齡46歲。肝硬化Child-Pugh分級A級52例，B級10例。腫瘤分期采用美國腫瘤聯(lián)合會(AJCC)2002分期。其中，T3N0M0 14例，T3N1M0 18例，T4N0M0 14例，T3N0M0 16例。(說明:原發(fā)性肝癌分型:巨塊，結(jié)節(jié)，彌漫型等)。

1.2 治療方法 符合本研究入組條件的患者均采用瓦里安直線加速器，真空墊固定體位。胸，腹部CT增強(qiáng)掃描定位，范圍自頸6上緣到腰5下緣，層厚5 mm。圖像經(jīng)數(shù)字化傳輸至三維適形放療計劃系統(tǒng)(三維適形放療計劃系統(tǒng))。靶區(qū)定義參照國際輻射單位和測量委員會(International Commission on Radiation Units，ICRU)報告:大體腫瘤體積(GTV)包括CT可見病灶，包括原發(fā)灶及瘤栓，因是姑息放療，故腫瘤靶體積(PTV)系在GTV的基礎(chǔ)上外放1～1.5 cm直接生成。由兩位放療科副主任醫(yī)師勾畫靶區(qū)。90%PTV 50～60 Gy，中位劑量為54 Gy，常規(guī)分割。勾畫正常組織如腎臟，肺臟，脊髓，腸管，胃等。治療前及治療中均應(yīng)用保肝治療。

1.3 療效評估 按照歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)的標(biāo)準(zhǔn)評價局控率，治療后3個月行肝臟CT平掃+增強(qiáng)或肝臟MR平掃+增強(qiáng)復(fù)查，同時復(fù)查血AFP，肝功，肝炎病毒定量及血常規(guī)等。此后每3月復(fù)查一次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，生存率應(yīng)用壽命表法計算，療效觀察指標(biāo)為總生存率。

2 結(jié)果

全組患者均隨訪至2011年5月。從放療結(jié)束之日開始起計算生存時間。隨訪期為2～23個月，中位隨訪時間為6個月。隨訪率為97%。近期療效:完全緩解(CR)6例，部分緩解(PR)32例，穩(wěn)定(SD)4例，進(jìn)展(PD)20例。有效率(完全緩解+部分緩解)為67.4%?？偵媛?隨訪至2011年5月，死亡48例。1年及2年生存率分別為35%，23%。中位生存時間為7.49個月。見圖1。

圖1 62例適形放療肝癌伴門靜脈癌栓患者的生存曲線

毒副反應(yīng):放療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)采用急性放射反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)(RTOG/EORTC)。所有患者均未見肝炎病毒再次激活。18例出現(xiàn)放射性肝病，其中，經(jīng)典型16例，非經(jīng)典型2例，經(jīng)保肝，激素抗炎及其支持對癥治療后好轉(zhuǎn)。4例出現(xiàn)上消化道出血。8例出現(xiàn)骨髓抑制。多數(shù)患者伴乏力，食欲下降等，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。見表1。

表1 62例患者治療后毒副作用情況

3 討論

目前，以手術(shù)為主的綜合治療是肝癌伴PVTT患者的有效治療方法。但在我國，因多數(shù)肝癌患者合并不同程度的肝硬化，僅有不到20%的患者適宜手術(shù)〔5〕，肝動脈栓塞化療對門靜脈主干完全阻塞且側(cè)支循環(huán)尚未形成的患者也屬禁忌。目前對合并PVTT的肝癌患者尚無確切療法，故預(yù)后不良。

三維適形放療是采用共面或非共面野照射技術(shù)，使高劑量區(qū)分布的形狀在三維方向上與病變的形狀一致。腫瘤劑量較以往的常規(guī)放療更加準(zhǔn)確，同時其周圍正常組織的劑量較常規(guī)放療明顯減小，治療增益明顯改善，為放療療效的提高提供了有利契機(jī)。曾昭沖等〔6〕的研究顯示三維適形放療可改善局控率及生存率，中位生存期可達(dá)8.9個月，本研究與此相仿。

分析生存率的改善可能與以下原因有關(guān):對PVTT行三維適形放療，能有效恢復(fù)門靜脈血流及肝臟血供，有利于維持正常的肝功能，減小了肝功能衰竭和肝性腦病發(fā)生的可能性。在劑量分割上，采用了常規(guī)分割，主要基于以下考慮:我國的肝癌患者大多發(fā)生在肝炎后肝硬化基礎(chǔ)上，有基礎(chǔ)肝病，肝功能較差;另外，并無確切證據(jù)顯示大分割治療肝癌較常規(guī)分割更有益處，故采用常規(guī)分割。

目前，在以三維適形為主流放療技術(shù)的時代，引起放射性肝病的劑量限值尚未明確。國外的數(shù)據(jù)多源自肝轉(zhuǎn)移癌。而我國的肝癌患者多發(fā)生在肝炎后肝硬化基礎(chǔ)之上，故并不完全適用。蔣國梁〔7〕的研究認(rèn)為:對Child-Pugh A級患者，肝的耐受劑量為:正常肝的平均劑量為23 Gy。劑量體積直方圖上，低于以下值為安全:V5:86%，V10:68%，V15:59%，V20:49%，V25:35%，V30:28%，V35:25%，V40:20%。對Child-Pugh B級患者，肝的耐受劑量為:正常肝的平均劑量可能為6Gy。對有PVTT患者，放療劑量應(yīng)更低。本研究也遵循了以上原則。有近30%(16/62)的患者出現(xiàn)放射性肝病，這與患者的基礎(chǔ)肝功能不良有關(guān)。同時，也可能與正常肝組織接受的放療劑量過高有關(guān);研究顯示這16位患者中，Child-Pugh B級患者均出現(xiàn)了放射性肝病，Child-Pugh A級患者中，1例正常肝的平均劑量為27 Gy，1例肝V10為72%，1例肝V40為25%。以上分析提示在PVTT患者，應(yīng)特別注意正常肝組織的保護(hù)，放療劑量必須嚴(yán)格控制。在治療的副反應(yīng)其他方面:所有乙肝病毒感染者均未見乙肝病毒再次激活。Chou等〔8〕的研究認(rèn)為:乙肝病毒激活主要緣于旁觀者效應(yīng)，即受照射的內(nèi)皮細(xì)胞釋放白介素-6等細(xì)胞因子導(dǎo)致，是次要的。

PVTT是肝癌惡性生物學(xué)行為的特殊表現(xiàn)，是多因素綜合的結(jié)果，其形成涉及解剖學(xué)、生物學(xué)等多種機(jī)制。在治療原發(fā)腫瘤的同時應(yīng)注意對PVTT的治療。對肝癌合并PVTT進(jìn)行積極的治療，將給肝癌患者帶來新的希望。

1 Fukuda S，Okuda K，Imamura M ，et al.Surgical resection com-bined with chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus:report of 19 cases〔J〕.Surgery，2002;131(3):300-10.

2 Qin LX，Tang ZY.The prognostic molecular markers in hepatocellular carcinoma〔J〕.World J Gastroenterol，2002;8(3):385-92.

3 Seong J，Park HC，Han KH，et al.Local radiotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma patients who failed with transcatheter arterial chemoembolization〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000;47(5):1331-5.

4 Park HC，Seong J，Han KH，et al.Dose-response relationship in local radiotherapy for hepatocellular carcinoma〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002;54(1):150-5.

5 Guan YS，Liu Y.Interventional treatments for hepatocellular carcinoma〔J〕.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2006;5(4):495-500.

6 曾昭沖.原發(fā)性肝癌放射治療的爭論與共識〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2008;13(2):97-104.

7 蔣國梁.原發(fā)性肝癌治療的新方法——三維適形放療〔J〕.癌癥進(jìn)展，2006;4(4):279-83.

8 Chou CH，Chen PJ，Lee PH，et al.Radiation-induced hepatitis B virus reactivation in liver mediated by the bystander effect from irradiated endothelial cells〔J〕.Clin Cancer Res，2007;13(3):851-7.