劉 君 趙鳳芹 趙建軍 (長春市第二人民醫(yī)院，吉林 長春 30062)

老年呼吸道感染是60歲以上老人的常見病和多發(fā)病之一，由于臨床癥狀和體征常不典型，容易導(dǎo)致誤診和漏診，引起嚴(yán)重后果。隨著我國人口進(jìn)入老齡化時(shí)期，老年呼吸道感染的發(fā)病率及死亡率均較高，特別是醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎死亡率更高，由于老年人機(jī)體的特殊性，選擇用藥時(shí)應(yīng)特別注意抗菌藥物的有效性及安全性。美羅培南(meropenem)屬于碳青霉烯類，是一種極廣譜抗生素，對(duì)革蘭陽性和陰性菌〔1〕、多重耐藥菌、銅綠假單胞菌〔2〕都有極強(qiáng)的抗菌活性，治療老年呼吸道感染既有效又安全，但其價(jià)格昂貴。本研究以美國輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)的哌拉西林/他唑巴坦(商品名為特治星)為試驗(yàn)藥，以日本生產(chǎn)的美羅培南(商品名為美平)為對(duì)照藥，隨機(jī)對(duì)照治療老年中、重度呼吸道細(xì)菌感染57例，以評(píng)價(jià)前者的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)開放，平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。試驗(yàn)組28例，男16例，女12例，年齡60～86〔平均(69.12±9.32)〕歲，其中慢性支氣管炎急性發(fā)作10例，細(xì)菌性肺炎9例，支氣管擴(kuò)張伴感染7例，肺膿腫2例。對(duì)照組29例，男17例，女12例，年齡60～89〔平均(71.32±11.16)〕歲。其中慢性支氣管炎11例，細(xì)菌性肺炎8例，支氣管擴(kuò)張伴感染8例，肺膿腫2例。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 試驗(yàn)組靜脈滴注哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q 8 h或q 12 h。對(duì)照組靜脈滴注美羅培南0.5 g，q 8 h，療程均為7～14 d。

1.2.2 觀察指標(biāo) 療程前、后均查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、血尿素氮、痰培養(yǎng)加藥敏及胸部X線片或肺CT。治療第3、5、7、10、14天分別記錄臨床癥狀、體征及不良反應(yīng)情況。

1.2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按衛(wèi)生部1993年頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，臨床療效按痊愈、顯效、進(jìn)步、無效4級(jí)評(píng)定。痊愈加顯效稱為有效，據(jù)此計(jì)算有效率。細(xì)菌學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)按病原菌清除、未清除、替換3級(jí)評(píng)定。

1.2.4 不良反應(yīng)的評(píng)價(jià) 按與藥物有關(guān)、與藥物很可能有關(guān)、與藥物可能無關(guān)，與藥物無關(guān)，無法評(píng)價(jià)5級(jí)評(píng)定與藥物的關(guān)系，前兩者計(jì)為所試藥物的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 按試驗(yàn)方案中常規(guī)要求，定量資料進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，定性資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 試驗(yàn)組與對(duì)照組平均年齡分別為(69.12±9.32)和(71.32±11.16)歲。平均體重分別為(60.32±10.14)和(61.42±9.31)kg。平均給藥天數(shù)分別為(10.36±1.32)和(9.94±1.24)d。各項(xiàng)參數(shù)比較，差異無顯著性(P＞0.05)，說明本研究試驗(yàn)條件與病例分配符合試驗(yàn)方案要求和統(tǒng)計(jì)分析要求。

2.2 臨床療效比較 應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦和美羅培南治療呼吸道細(xì)菌感染，試驗(yàn)組癥狀、體征平均好轉(zhuǎn)天數(shù)5.8 d，退熱時(shí)間3.3 d，白細(xì)胞降至正常時(shí)間4.8 d，臨床痊愈率為87.1%，有效率為92.9%。對(duì)照組分別為 5.1 d、3.1 d、5.0 d，臨床痊愈率為86.2%，有效率為93.1%。兩組療效差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著性(P＞0.05)。

2.3 細(xì)菌學(xué)療效比較 57例患者痰液中共培養(yǎng)出致病菌47株，細(xì)菌陽性率為82.4%。試驗(yàn)組28例分離出致病菌23株，細(xì)菌陽性率為82.1%，細(xì)菌清除率為91.3%;對(duì)照組29例分離出致病菌24株，細(xì)菌陽性率為82.8%，細(xì)菌清除率為91.7%。細(xì)菌清除率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無顯著性(P＞0.05)。見表1。

分離菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、美羅培南、頭孢噻肟、頭孢哌酮/舒巴坦及阿莫西林/舒巴坦的敏感率分別為91.5%，93.6%，83.0%，89.4% 及68.1%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，哌拉西林/他佐巴坦與美羅培南及頭孢哌酮/舒巴坦的藥物敏感率差異無顯著性(P＞0.05)。見表2。

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組細(xì)菌陽性數(shù)及清除數(shù)(株)

表2 分離菌對(duì)4種β-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感率%(紙片法)

2.4 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組1例出現(xiàn)大便次數(shù)增多，1例出現(xiàn)惡心，停藥后消失，對(duì)照組2例出現(xiàn)惡心，上腹部不適，無嘔吐及腹瀉，停藥后消失。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.1%和6.9%，兩組比較差異無顯著性。

3 討論

無論革蘭陽性球菌或革蘭陰性桿菌都能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，作用于β-內(nèi)酰胺類抗生素，使其β-內(nèi)酰胺環(huán)被打破而滅活，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制之一。為了有效地控制耐藥菌的感染，除了開發(fā)耐酶抗生素外，開發(fā)酶抑制劑也是新藥研制中的一個(gè)主要方向。

特治星為哌拉西林/他唑巴坦的復(fù)合制劑。哌拉西林是一種廣譜半合成青霉素，對(duì)革蘭染色陰性和革蘭染色陽性，需氧及厭氧菌均有良好的抗菌活性，其中以假單胞菌為主。但這種抗菌活性依賴于哌拉西林和靶蛋白的親和力及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶降解的穩(wěn)定性。他唑巴坦為舒巴坦的衍生物，屬不可逆競(jìng)爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有廣譜的β-內(nèi)酰胺酶抑制的作用，抑制作用優(yōu)于克拉維酸和舒巴坦，對(duì)頭孢菌素酶(Amp C)型一類酶的誘導(dǎo)作用非常微弱〔3，4〕，與哌拉西林聯(lián)合應(yīng)用，明顯提高哌拉西林抗菌活性，拓寬了哌拉西林的抗菌譜，而且兩者具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)特征，聯(lián)合應(yīng)用能充分發(fā)揮各自效應(yīng)，協(xié)同獲得良好臨床效果〔5〕。且藥物在痰液、肺組織、腹腔滲液及膽汁中的分布良好，具有很好的臨床療效，本實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)。

本次觀察中選擇的患者均為老年中、重度呼吸道細(xì)菌感染，細(xì)菌陽性率為82.4%。試驗(yàn)組28例分離出致病菌23株，細(xì)菌陽性率為82.1%，細(xì)菌清除率為91.3%;對(duì)照組29例分離出致病菌24株，細(xì)菌陽性率為82.8%，細(xì)菌清除率為91.7%。與對(duì)照組無明顯差異，取得了滿意療效。

由于臨床上抗菌藥物的廣泛及不合理應(yīng)用，細(xì)菌對(duì)抗生素(包括第三代頭孢菌素)的耐藥程度日趨加重，本研究的表2中可以看出哌拉西林/他唑巴坦對(duì)細(xì)菌的抑菌率與美洛培南、及頭孢哌酮/舒巴坦無明顯差異，高于含舒巴坦的青霉素類抗生素及不加酶的頭孢三代抗生素。含舒巴坦及棒酸的青霉素類抗菌素有誘導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶的作用，使最低抑菌濃度增加64～256倍，導(dǎo)致對(duì)病原菌無效〔6〕。而他唑巴坦不僅可以增加哌拉西林的抗菌活性，而且將哌拉西林的抗菌譜擴(kuò)展到產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的菌株。文獻(xiàn)報(bào)道，哌拉西林/他唑巴坦治療腹腔內(nèi)感染與院內(nèi)獲得性肺炎，臨床和細(xì)菌學(xué)療效與亞安培南/西司他丁相似，治療社區(qū)獲得性下呼吸道感染優(yōu)于替卡西林/克拉維酸，均表明哌拉西林/他唑巴坦對(duì)各種中、重度感染有良好效果〔7，8〕。本研究表明哌拉西林/他唑巴坦治療老年中、重度呼吸道感染，臨床及細(xì)菌學(xué)療效與美洛培南相似。而文獻(xiàn)報(bào)道該制劑對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株所致感染、厭氧菌感染、包括有腸球菌的混合感染比第三代頭孢菌素的療效為優(yōu)〔9，10〕。本研究例數(shù)較少，分離菌種少，因此其差異難以顯示。本研究表明應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦治療呼吸道感染，28例病人無1例發(fā)生肝、腎、心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，僅1例出現(xiàn)大便次數(shù)增多，1例出現(xiàn)惡心，停藥后消失，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.1%，說明此藥使用安全。

1 Goel N，Chaudhary U，Aggarwal R，et al.Antibiotic sensitivity pattern of gram negative bacilli isolated from the lower respiratory tract of ventilated patients in the Intensive care unit〔J〕.Indian J Crit Care Med，2009;13(3):148-51.

2 Dambrauskien A，Adukauskienl D，Jeroch J，et al.Pseudomonas aeruginosa bacteremia:associions with a source of infection and antibiotic resistance〔J〕.Medicina(Kaunas)，2009;45(1):1-7.

3 Sudo F，Ishiwada N，Hoshino T，et al.Clinical effects of piperacillin and tazobactam /piperacillin on Haemophilus influenzae lower respiratory tract infection in pediatric patients〔J〕.Kansenshogaku Zasshi，2005;79(9):637-43.

4 Gin A，Dilay L，Karlowsky JA，et al.Piperacillin-tazobactam:a beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination〔J〕.Expert Rev Anti Infect T-her，2007;5(3):365-83.

5 Bryson HM，Brogden RN.Piperacilin/tazobactam:a review of its antibacterial activity，pharmacokinetic properties and therapeutic potential〔J〕.Drugs，1994;47(3):506-35.

6 Sanders CC.Chromosomal cephalosporinases responsible for，multiple resistance to newer β-lactam antibiotics〔J〕.Ann Rev Microbiol，1987;41(3):573-93.

7 Sanders WE Jr，Sanders CC.Piperacacillin/tazobactam:a critical review of the evolving clinical literature〔J〕.Clin Infet Dis，1996;22(1):107-23.

8 Schmitt DV，Leitner E，Welte T，et al.Piperacillin/tazobactam vs Imipnenem/cilastatin in the treatment of nosocomial pneumonia:a double blind prospective multicentre study〔J〕.Infection，2006;34(3):127-34.

9 Vestweber KH，Grundel E，Ebert J，et al.Intra-abdominal infections and the efficacy of piperacillin/tazobactam〔J〕.Abdomen，1993;733:1.

10 Niinikoski J，Havia T，Alhava E，et al.Piperacillin/tazobactam versus impipenem/cilastain in the treatment of intra-abdominal infections〔J〕.Surg Gynecol Obstet，1993;176(3):225-61.