吳茂紅 吳曉倩 (萊蕪市人民醫(yī)院干部科，山東 萊蕪 271100)

2型糖尿病患者常并發(fā)各種血管性疾病，成為導(dǎo)致患者死亡的主要原因，血管性疾病的發(fā)生涉及血管內(nèi)皮功能、血小板、凝血、纖溶因子等一系列生物分子的參與，P選擇素是反映血小板活化程度的特異性標(biāo)志。以往文獻(xiàn)多研究動(dòng)脈硬化與P選擇素關(guān)系，對(duì)動(dòng)脈硬化及P選擇素的干預(yù)治療鮮有研究。本文主要研究瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化及P選擇素的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)選擇2009年2月至2010年2月我院門診和住院治療的2型糖尿病患者200例，符合WHO在1999年制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)所有的患者進(jìn)行頸動(dòng)脈彩超檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果分為頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常組(A組)，頸動(dòng)脈硬化組(B組)，B組分為頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚組(B1)，頸動(dòng)脈斑塊形成組(B2);A組有50人，男28人，女22人，平均年齡(55.4±11.0)歲，病程4～8年;B1組有64人，男34人，女30人，平均年齡(55.2±10.8)歲，病程6～12年;B2組有86人，男44人，女42人，平均年齡(55.6±10.6)歲，病程6～15年。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);②最近半年血糖血壓控制較穩(wěn)定者(糖化血紅蛋白≤8%，血壓≤140/90 mmHg);③降糖方案為口服降糖藥。排除標(biāo)準(zhǔn):血糖控制不良者;伴有糖尿病急性并發(fā)癥者;嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者;各種慢性炎癥;腫瘤、風(fēng)濕、結(jié)締組織病;對(duì)他汀類藥物過(guò)敏者。

1.2 方法 對(duì)所有的患者進(jìn)行頸動(dòng)脈彩超檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果分為頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常組(A)組，頸動(dòng)脈粥樣硬化組(B)，B組分為頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚組(B1)，頸動(dòng)脈斑塊形成組(B2)。記錄各組身高、體重、血壓、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜管腔內(nèi)徑(CCAD)、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的數(shù)量和類型、P選擇素水平。B組隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組75人，男38人，女37人，平均年齡(55.6±10.6)歲，病程6～12年;對(duì)照組75人，男40人，女35人，平均年齡(56.4±10.0)歲，病程6～12年;對(duì)照組應(yīng)用常規(guī)療法，治療組在常規(guī)療法的基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀20 mg/d口服6個(gè)月，記錄B組患者治療6個(gè)月后上述指標(biāo)，并進(jìn)行分析。

1.2.1 身高、體重、腰臀比(WHR) 由專人測(cè)量患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)及WHR。

1.2.2 血壓檢測(cè) 測(cè)試前患者靜息30 min，由專人用專用的標(biāo)準(zhǔn)水銀柱血壓計(jì)測(cè)量右上臂坐位血壓，以KorotkoffⅠ期為收縮壓，以Korotkoff V期為舒張壓，重復(fù)測(cè)量3次，重復(fù)測(cè)量時(shí)間間隔2 min，取其均值。

1.2.3 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 所有受試者均空腹隔夜12 h抽取肘靜脈血測(cè) FBG，血胰島素(INS)、HbA1c、TC、TG、HDL-C，用Fridewald公式計(jì)算LDL-C。其中血糖用葡萄糖氧化法測(cè)定，血胰島素用雙抗體放射免疫法測(cè)量，糖化血紅蛋白用微柱法測(cè)定，血脂檢測(cè)采用美國(guó)公司提供的生化分析儀，檢測(cè)法為酶法。

1.2.4 血脂標(biāo)本處理 標(biāo)本室溫自行凝固，3 h以內(nèi)離心分離血清，置密封試管內(nèi)－20℃冰箱保存，于1 w內(nèi)進(jìn)行血脂測(cè)定，試劑來(lái)自北京中生生物工程技術(shù)公司，批間變異系數(shù)分別是TC≤4.5%，TG≤5.1%，HDL-C≤4.6%，LDL-C≤4.3%。

1.2.5 P選擇素的測(cè)定 采用ELISA測(cè)定，ELISA試劑盒由上海森雄科技有限公司提供，具體操作按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.2.6 頸動(dòng)脈指標(biāo)檢測(cè) 采用ATL HDI-3500型彩色多普勒超聲診斷儀，由專門醫(yī)師檢測(cè)，探頭頻率7MHZ，檢查時(shí)受檢者取仰臥位，薄枕墊肩，頭部偏向?qū)?cè)，將探頭沿血管走行的方向，先從鎖骨內(nèi)側(cè)段橫向檢查頸總動(dòng)脈，然后將探頭沿其走行方向向頭部移動(dòng)，逐節(jié)段從前、側(cè)、后三個(gè)方向觀察雙側(cè)頸總動(dòng)脈(CCA)、頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)和頸動(dòng)脈分叉處(CB)、頸外動(dòng)脈(ECA)的橫軸及縱軸實(shí)時(shí)二維圖像，計(jì)算IMT，頸動(dòng)脈正常:血管內(nèi)膜面光滑、IMT≤0.8 mm;血管內(nèi)膜中層增厚:0.9 mm≤IMT＜1.3 mm;斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn):突出于內(nèi)膜表面或IMT＞1.3 mm。測(cè)量斑塊面積。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)和方差分析。

2 結(jié)果

2.1 A、B組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。A組與B組年齡、性別、血糖、血壓控制情況及 WHR比較無(wú)明顯差異(P＞0.05)，具有可比性。B 組 BMI、TC、TG、LDL、P 選擇素均明顯高于A組，且B2組明顯高于B1組(P＜0.05)。

表1 A、B組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較()

表1 A、B組患者各項(xiàng)指標(biāo)比較()

與A組比較:1)P＜0.05;與B1組比較:2)P＜0.05

A組 B1組 B2組性別(男/女) 50(28/22) 64(34/30) 86(44/42)年齡(歲) 55.4±11.0 55.2±11.8 55.6±11.6 BMI(kg/m2) 23.41±2.60 25.40±1.801) 26.74±3.111)WHR 0.90±0.12 0.91±0.06 0.92±0.11 SBP(mmHg) 149.00±8.95 150.01±9.24 154.25±7.84 DBP(mmHg) 85.75±9.6 83.74±8.5 89.50±7.4 HbA1c(%) 7.16±0.60 7.24±0.71 7.32±0.56血糖(mmol/L) 5.56±1.65 5.70±1.60 6.01±1.20 TG(mmol/L) 1.12 ±0.25 1.65±0.301) 2.32 ±0.501)2)HDL-C(mmol/L) 1.18±0.32 0.95±0.271) 0.88±0.341)2)LDL-C(mmol/L) 3.10±1.52 3.52±1.601) 3.86±1.481)2)TC(mmol/L) 4.45±0.89 5.02±0.681) 5.56±1.41)2)P選擇素(ng/ml) 115.60±11.20 176.70±10.501)218.40±10.801)2)

2.2 兩組各項(xiàng)指標(biāo)治療前后的比較 見(jiàn)表2。治療組與對(duì)照組性別、年齡、體重指數(shù)、血壓、血糖、血脂及P選擇素水平差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。兩組患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)與治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。瑞舒伐他汀治療6個(gè)月后，治療組 BMI、TG、LDL-C、TC、P選擇素均有所下降，HDL-C輕度升高，與治療前和對(duì)照組治療后比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)治療前后比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 治療組和對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)治療前后的比較(，n=75)

表2 治療組和對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)治療前后的比較(，n=75)

與治療前比較:1)P＜0.05;與治療后對(duì)照組比較:2)P＜0.05，下表同

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2.3 治療組和對(duì)照組治療前后頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積和管腔內(nèi)徑變化的比較 見(jiàn)表3。治療組加用瑞舒伐他汀治療6月后，頸動(dòng)脈IMT變薄，管腔內(nèi)徑增大，斑塊面積變小，與治療前和對(duì)照組治療后比較有顯著性差異(P＜0.05)。

表3 兩組治療前后頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積和管腔內(nèi)徑的變化(，n=75)

表3 兩組治療前后頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積和管腔內(nèi)徑的變化(，n=75)

治療組IMT(mm) 1.28±0.42 1.29±0.25 1.25±0.36 1.01±0.221)2)指標(biāo) 治療前對(duì)照組 治療組治療后對(duì)照組血管內(nèi)徑(mm)4.95±0.55 4.96±0.52 5.01±0.54 5.28±0.621)2)斑塊面積 (cm2)1.78±0.40 1.77±0.45 1.77±0.41 1.55±0.451)2)

3 討論

2型糖尿病患者常并發(fā)各種血管性疾病，成為導(dǎo)致患者死亡的主要原因，糖尿病并發(fā)血管損傷的機(jī)制很復(fù)雜，其中血小板活化起著重要作用，P選擇素可作為血小板活化的特異性分子標(biāo)記物，在啟動(dòng)和擴(kuò)大血栓形成過(guò)程中具有重要意義〔1〕。P選擇素又稱CD62P、顆粒膜蛋白140(GMP140)，屬于黏附分子選擇素家族。血小板活化時(shí)，血小板a顆粒膜與質(zhì)膜融合，CD62P暴露于血小板質(zhì)膜表面，成為血小板活化的一個(gè)特征性指標(biāo)。CD62P在血栓形成中起重要作用。選擇素P儲(chǔ)藏在血小板a顆粒內(nèi)是鈣依賴的細(xì)胞表面植物血凝素，經(jīng)刺激后可表達(dá)在活動(dòng)的血小板及血管內(nèi)皮上，主要參與白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的起始黏附〔2〕，通過(guò)血小板CD62P介導(dǎo)血小板黏附于內(nèi)皮細(xì)胞及血小板與中性粒細(xì)胞、血小板與單核細(xì)胞連接，從而產(chǎn)生中性粒細(xì)胞激活，血管活性物質(zhì)、氧代謝產(chǎn)物釋放、纖維蛋白原沉積等多種生物學(xué)效應(yīng)，啟動(dòng)血栓形成過(guò)程。本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病頸動(dòng)脈硬化組P選擇素水平明顯高于糖尿病頸動(dòng)脈正常組，且頸動(dòng)脈斑塊形成組P選擇素水平明顯高于頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚組，與文獻(xiàn)報(bào)告結(jié)論相符〔3〕表明:糖尿病頸動(dòng)脈硬化患者較頸動(dòng)脈正常的患者有更嚴(yán)重的血小板活化狀態(tài)，且隨著動(dòng)脈硬化的嚴(yán)重性增加，血小板活化狀態(tài)亦增加，說(shuō)明血小板的活化參與了動(dòng)脈硬化的形成，因而抑制血小板的活化狀態(tài)有利于預(yù)防和治療糖尿病血管病變。本研究還發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀有調(diào)脂外的抗血小板活性的作用，因而對(duì)抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成有重要作用。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種全身慢性疾病，其病變主要累及體循環(huán)的大中動(dòng)脈，首先是動(dòng)脈IMT的增厚，使內(nèi)膜變粗糙，逐漸形成斑塊，斑塊突入血管腔可使管腔變窄。頸動(dòng)脈是最易累及的大血管之一，且頸動(dòng)脈位置表淺，超聲檢查干擾性小，加之高頻探頭的應(yīng)用，超聲更易獲高質(zhì)量聲像圖，因此頸動(dòng)脈近年來(lái)被作為許多大規(guī)律心血管疾病臨床試驗(yàn)的一個(gè)“替代終點(diǎn)”，已成為反映全身動(dòng)脈粥樣硬化病變的一個(gè)“窗口”。用高頻探頭彩超檢測(cè)頸動(dòng)脈IMT被公認(rèn)為是當(dāng)代判定動(dòng)脈粥樣硬化程度最可靠的指標(biāo)，高分辨力超聲能清晰顯示頸動(dòng)脈管壁的結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確測(cè)量管壁動(dòng)脈IMT及發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜有無(wú)斑塊及斑塊結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，觀察頸動(dòng)脈管腔有無(wú)狹窄或阻塞。已有研究表明:血管壁內(nèi)膜中層厚度是動(dòng)脈粥樣硬化的早期指征〔4〕，而斑塊形成則是動(dòng)脈粥樣硬化形成明顯特征，可反映動(dòng)脈粥樣硬化的程度〔5〕。故本研究將頸動(dòng)脈彩超檢查結(jié)果作為觀察治療組瑞舒伐他汀治療糖尿病動(dòng)脈硬化的主要指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn):治療組加用瑞舒伐他汀治療6個(gè)月后，頸動(dòng)脈IMT變薄，管腔內(nèi)徑增大，斑塊面積變小，與治療前和對(duì)照組治療后比較有顯著性差異。瑞舒伐他汀是他汀類藥物的一種，是羥甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑，是常用的調(diào)脂藥物，它能減少甲羥戊酸合成，從而使內(nèi)源性膽固醇合成減少，并增加LDL受體，促進(jìn)LDL分解，使血液中ox-LDL數(shù)量減少，進(jìn)一步減少泡沫細(xì)胞的形成，在源頭上減輕了動(dòng)脈粥樣斑塊形成，也減少了泡沫細(xì)胞所產(chǎn)生的各種炎性介質(zhì)，最終起到抑制炎性反應(yīng)，穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊的作用。它對(duì)動(dòng)脈硬化的治療作用除了調(diào)脂作用外，還與減少血小板激活和聚集，阻斷血液凝固及硬化斑塊血栓形成等作用〔6〕有關(guān)，P選擇素參與血小板活化、黏附、聚集，在血栓形成中起重要作用，此外P選擇素能介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板之間的黏附，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，瑞舒伐他汀治療后降低P選擇素，抑制泡沫細(xì)胞形成，減少血小板活化、黏附、聚集，從而阻止血栓的形成。我們研究表明瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病頸動(dòng)脈硬化有明顯的治療作用，頸動(dòng)脈粥樣硬化是全身動(dòng)脈硬化的一個(gè)窗口，因而瑞舒伐他汀對(duì)全身動(dòng)脈硬化有治療作用，因而對(duì)糖尿病人常規(guī)檢測(cè)P選擇素水平并進(jìn)行頸動(dòng)脈彩超檢測(cè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病動(dòng)脈硬化，及時(shí)用瑞舒伐他汀進(jìn)行干預(yù)治療，對(duì)糖尿病血管病病變的預(yù)防和治療有重要作用。

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6 鮑 曉，關(guān)永源.他汀類藥物對(duì)心血管的保護(hù)作用〔J〕.中國(guó)藥學(xué)通報(bào)，2005;21(11):1289-92.