唐映梅 包維民 江洪娟 尤麗英 申麗娟 楊晉輝

(昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科 云南省肝病研究中心，云南 昆明 650101)

自身免疫性肝炎(AIH)是慢性肝功能衰竭的主要病因之一，國內(nèi)目前尚無確切的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)表明AIH發(fā)病率不斷在增加，但臨床發(fā)現(xiàn)和報告的病例較以往有較大幅度的增多〔1〕。由于老年人AIH的報道仍少〔2〕，老年人AIH的臨床及病理特點有待更多臨床資料的積累。因此，本文對自身免疫性肝炎(AIH)患者進行了回顧性分析，比較老年患者(≥60歲)和中青年患者(＜60歲)的臨床及病理特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本科2006年1月至2009年12月期間住院的AIH患者45例?；颊吣挲g27～68〔平均(50.42±10.09)〕歲，男7例，女38例。其中老年組 11例，年齡60～68〔平均(63.27±2.45)〕歲，男∶女為2∶9;中青年組34例，年齡27～59〔平均(46.26±7.81)〕歲，男∶女為5∶29。所有患者均進行生化、血清免疫學(xué)、自身抗體檢查和肝穿病理學(xué)檢查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) AIH的診斷參照1999年國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)修正的AIH診斷計分系統(tǒng)。

1.3 研究指標(biāo) 患者的性別、年齡、臨床癥狀、生化指標(biāo):包括球蛋白(G)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、總膽紅素(TBIl)、直接膽紅素(DBIL)等;免疫學(xué)指標(biāo):包括血清抗線粒體抗體(AMA)、抗核抗體(ANA)、核點蛋白(SP100)抗體、肝腎微粒體Ⅰ型抗體(LKM-1)、抗肝細胞溶質(zhì)抗原Ⅰ型抗體(LC-1)、抗核膜糖蛋白(Gp210)、IgG、IgM、IgA等，病毒性肝炎血清學(xué)標(biāo)志物。

1.4 肝組織病理學(xué)檢查 B超引導(dǎo)下采用快速穿刺法取肝組織，以10%中性甲醛溶液固定，鏡下包括至少6個匯管區(qū)，常規(guī)石蠟包埋，經(jīng)HE及Masson染色并由昆明醫(yī)學(xué)院病理教研室采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)閱片診斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料中正態(tài)資料以±s表示，偏態(tài)資料以中位數(shù)表示，數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)性，兩組間均數(shù)比較采用成組資料t檢驗，非正態(tài)資料采用秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和臨床表現(xiàn) 患者發(fā)病至就診的時間為0.25～96個月。中青年組最常見的臨床癥狀依次為黃疸(16/34，47.06%)、乏力 (15/34，44.12%)、右上腹不適 (12/34，35.29%)、惡心、嘔吐(5/34，14.71%)和皮膚瘙癢(3/34，8.82%)，其中8.82%(3/34)患者無明顯自覺癥狀。70.59%(24/34)為AIH-PBC(原發(fā)性膽汁性肝硬化)重疊;23.59%患者合并其他自身免疫性疾病(干燥綜合征2例，2型糖尿病、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、皮肌炎各1例)。老年組常見臨床癥狀依次為乏力(3/11，27.27%)、口干(2/21，18.18%)，右上腹不適、發(fā)熱、皮膚瘙癢、嘔血各1例;54.55%(6/11)為AIH-PBC重疊;36.36%合并其他自身免疫性疾病(銀屑病、甲狀腺功能亢進、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎各1例)。

2.2 生化學(xué)檢查結(jié)果 與中青年組相比，老年組患者ALT、AST、TBIl水平低;IgM明顯升高。見表1。

表1 中青年組與老年組AIH患者的生化指標(biāo)比較

2.3 自身抗體檢出比較 與中青年組相比，老年組患者AMAM2、Gp210、SP100、LC-1 檢出高，未檢出 SLA、LKM-1(+)。見表2。

2.4 肝穿病理學(xué)檢查

2.4.1 AIH組織學(xué)表現(xiàn) 45例AIH患者中肝細胞水變性93.3%，肝細胞點灶壞死66.7%，碎屑樣壞死73.3%，橋接壞死40%，假小葉形成26.7%，淋巴細胞浸潤100%，漿細胞浸潤33.3%，界面炎40%;AIH-PBC重疊綜合征在病理表現(xiàn)上兼有AIH和PBC的表現(xiàn)特點:肝組織界面炎和淋巴-漿細胞浸潤，并伴有不同程度的膽管損傷。AIH患者有界面炎、肝小葉內(nèi)炎癥重、膽管破壞不明顯和不同程度纖維化的特點。AIH的各個階段均可見界面炎，再生結(jié)節(jié)邊緣亦可觀察到界面炎。見圖1，表3。

圖1 AIH組織學(xué)特征(×200)

2.4.2 病理分期比較 病理上，AIH患者以AIH G0～2S0～2為早期病變、AIH G3～4S2～4為晚期病變;AIH-PBC 重疊患者以AIHG0～2S0～2-PBCⅠ期～Ⅱ期為早期病變、AIH G3～4S2～4-PBCⅢ期～Ⅳ期為晚期病變。中青年組AIH患者以病理分期早期為主，中青年組AIH-PBC重疊患者病理分期以晚期為主;老年組則均以晚期為主。見圖2。

表2 AIH患者自身抗體陽性比比較(%)

圖2 中青年組與老年組病理分期比較

表3 中青年組及老年組AIH患者病理變化比較(%)

3 討論

AIH是由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝實質(zhì)炎癥性病變，以高丙種球蛋白血癥、血清自身抗體陽性和對免疫抑制治療應(yīng)答為特點。病理組織學(xué)特征為匯管區(qū)大量漿細胞浸潤并侵及周圍肝實質(zhì)形成界板炎癥。任何年齡均可發(fā)病，多見于女性。近50年來，隨著對AIH認識逐漸深入，解釋了以往歸為“隱匿性肝損傷”的大部分患者，并且由于及時的診斷和治療，使得多數(shù)患者病情緩解、生活質(zhì)量提高，生存期延長。關(guān)于老年AIH的報道較少，由于老年人對肝穿活檢的接受性較差，老年AIH病理學(xué)特征不易總結(jié)。本研究所選取患者除有臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)之外，均有肝穿病理資料。結(jié)果發(fā)現(xiàn):無論中青年組還是老年組，均以女性為主。中青年組最常見的臨床癥狀為黃疸、乏力、右上腹不適;而老年組癥狀不典型，常以乏力、口干就診。AIH為肝實質(zhì)病變，中青年組以黃疸為主要表現(xiàn)的原因可能為其中多數(shù)患者(70.59%)為AIH-PBC重疊。由于同時出現(xiàn)膽管病變，且病理分期以晚期為主，故該組中黃疸為主要臨床癥狀。由于老年組中合并其他自身免疫性疾病的比例高于中青年組(36.36%vs 23.59%)，患者就診時癥狀亦不典型。

AIH-PBC重疊綜合征在自身免疫性肝病中較常見，目前尚無確切的流行病學(xué)資料;兼有AIH和PBC的臨床特征和組織病理學(xué)特征。本研究中無論中青年組還是老年組AIH-PBC重疊綜合征患者比例均明顯高于文獻報道，可能原因:(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)不同:目前學(xué)術(shù)界尚未對AIH-PBC重疊綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)達成共識，常用的有 Joshi標(biāo)準(zhǔn)〔3〕、Chazouillerse標(biāo)準(zhǔn)〔4〕、Alvarez標(biāo)準(zhǔn)〔5〕及Wiegard標(biāo)準(zhǔn)〔6〕四個診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中肝組織學(xué)均在標(biāo)準(zhǔn)之列。本研究中所有患者均接受肝穿活檢，組織病理學(xué)中既有AIH的表現(xiàn)如肝組織炎癥細胞浸潤;界面炎或與肝細胞腫脹，又有PBC的表現(xiàn)如肉芽腫性膽管炎，膽管的增生或消失，故診斷AIH-PBC重疊綜合征。(2)病期不同:本研究中患者無論是單純AIH還是AIH-PBC重疊患者，均以晚期病變?yōu)橹?。AIH發(fā)病機制尚不清楚，目前認為AIH的重疊綜合征有三種可能的狀態(tài):①兩種疾病同時存在;② 存在一種主要疾病，伴有另一種疾病的部分特征;③早期診斷和治療可能改變疾病的特性，使兩種疾病序貫出現(xiàn)。AIH和PBC可能是相繼出現(xiàn)的，也可能晚期病變可同時累積肝實質(zhì)和肝內(nèi)膽管系統(tǒng)。因此，晚期病變者AIH-PBC重疊常見。(3)地域及民族差異:可能與地域及民族分布有關(guān)。由于我國尚無AIH-PBC重疊綜合征流行病學(xué)研究資料，尚不清楚不同地區(qū)人群中流行病學(xué)特征有無差異。有待擴大樣本量后做進一步研究。

本文生化學(xué)指標(biāo)方面發(fā)現(xiàn)與中青年組相比，老年組患者ALT、AST、TBIl水平低;IgM明顯升高。結(jié)合患者病理分期，認為與病理學(xué)病變有關(guān):老年患者病理多為晚期，肝組織嚴重受損情況下，ALT、AST反而不高;中青年患者AIH-PBC重疊患者中病理屬晚期者明顯高于老年組，PBC主要損傷肝內(nèi)中小膽管，故黃疸多見，TBIl高于老年組。慢性肝病時，血清免疫球蛋白的升高與肝損傷程度有關(guān)，IgM出現(xiàn)提示現(xiàn)癥感染。老年組PBC患者IgM高于中青年組，可能原因:(1)病變多為晚期，腸道黏膜屏障受損，腸源性細菌內(nèi)毒素入血，刺激IgM產(chǎn)生;(2)老年人枯否細胞功能下降，進入體內(nèi)的抗原免疫原性增強，IgM相應(yīng)增多。

本文自身抗體檢出方面，老年組未檢出SLA、LKM-1，但出現(xiàn)PBC特異性抗體(AMA-M2、SP100、GP210者)更多見。因老年組中AIH-PBC重疊比例少于中青年組，該結(jié)果不易解釋，考慮可能與老年組樣本量較少有關(guān)。病理方面，盡管AIH無特異性的組織學(xué)表現(xiàn)，但發(fā)現(xiàn)AIH患者有界面炎、肝小葉內(nèi)炎癥重、膽管破壞不明顯和不同程度纖維化三個特點。界面炎出現(xiàn)于AIH的各個階段;再生結(jié)節(jié)邊緣亦可見界面炎，提示活動性肝硬化。表明只要自身免疫性攻擊的靶目標(biāo)——肝細胞存在，免疫性損害就可持續(xù)發(fā)生。由于AIH時肝穿刺活檢顯示有橋樣壞死是臨床應(yīng)用皮質(zhì)激素治療的指征，因此病理分期也有較強的治療指導(dǎo)意義。

本文結(jié)果表明，老年人AIH在病理上多為晚期表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)不典型。由于肝臟受損嚴重，生化檢查發(fā)現(xiàn)ALT、AST升高并不明顯、IgM升高。提示老年人AIH臨床表現(xiàn)更加缺乏特異性，合并其他自身免疫性疾病者更多見，確診時間更晚，危害更加嚴重。因此，對于未以AIH典型癥狀就診的老年患者應(yīng)常規(guī)行肝功能、免疫功能及AIH抗體檢測、必要時肝穿活檢，以提高老年人AIH的診斷率，盡早治療干預(yù)。

1 李蘊銣，魏 來，王文冰，等.自身免疫性肝炎臨床、免疫學(xué)及病理學(xué)特征分析142例〔J〕.世界華人消化雜志，2006;14(36):3534-8.

2 周 毅，楊 旭，劉桃成，等.中老年自身免疫性肝炎重疊綜合征14例臨床分析〔J〕.臨床內(nèi)科雜志，2006;23(9):617-9.

3 Joshi S，Cauch-Dudek K，WaIlless IR，et al.Primary biliary cirrhosis with additional features of autoimmune hepatitis:response to therapy with ursodeoxycholic acid〔J〕.Hepatology，2002;35(2):409-13.

4 Chazouilleres O，Wendum D，Senfaty L，et al.Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome〔J〕.J Hepatol，2006;44(2):400-6.

5 Alvarez F，Berg PA，Blanchi FB，et al.International Autoimmune Hepatitis Group Report:review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis〔J〕.J Hepato，1999;31(5):929-38.

6 Wiegard C，Schramm C，Lohse AM.Scoring systems for the diagnosis of autoimmune hepatitis:past，present，and future〔J〕.Semin Liver Dis，2009;29(3):254-61.