薛 超 卜昆鵬 廖蘊(yùn)華 (廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西 南寧 530021)

ANCA相關(guān)性小血管炎(AAV)好發(fā)于中老年人，以迅速發(fā)展的肺、腎損害為特點(diǎn)，死亡率高?，F(xiàn)階段認(rèn)為激素和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合使用可明顯緩解病情，降低復(fù)發(fā)率和死亡率〔1〕。但據(jù)病情的實(shí)際情況，有的并沒有使用激素(潑尼松，Pred，MP)和免疫抑制劑，有的只用了激素，有的是激素和環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合應(yīng)用。這些不同方案的實(shí)際療效對(duì)比如何?相關(guān)報(bào)道鮮有。為此，我們收集近年來的住院確診原發(fā)AAV患者的臨床資料，對(duì)比分析了不同治療方案對(duì)其腎損害方面的治療效果。為探索AAV臨床合理用藥積累實(shí)證資料。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 有治療前后較完整資料的原發(fā)ANCA相關(guān)性小血管炎患者85例，均來自2000年1月至2010年3月期間在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院病人。其中，男45例，女40例。年齡17～85歲，平均(51.8±17.8)歲。所有病例的臨床類型如顯微鏡下多血管炎(78例)，韋格納肉芽腫(7例)的診斷均參照Chapel Hill國際血管炎命名會(huì)議中確定的AAV的系統(tǒng)性表現(xiàn)和/或組織學(xué)證據(jù)診斷為AAV〔2〕。排除標(biāo)準(zhǔn):無哮喘、肉芽腫樣變，無大中動(dòng)脈受累的臨床征象;臨床排除了繼發(fā)性血管炎，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕等自身免疫性疾病及過敏性紫癜、藥物、冷球蛋白血癥、腫瘤、感染等造成的小血管炎。血清ANCA測(cè)定:采用間接免疫熒光法和ELISA法，兩種方法檢測(cè)。

1.2 收集資料 收集患者首次住院時(shí)，治療前的臨床病理資料包括:年齡、性別、病程、血壓等及實(shí)驗(yàn)室檢查如:蛋白尿、血尿、血肌酐及尿素氮等。患者出院后，定期來院復(fù)診并作腎功能、血尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.3 治療分組 按實(shí)際應(yīng)用的方案分成5組:未用激素和環(huán)磷酰胺組(None)，臨床僅給予了雷公藤多甙或ACEI，ARB及中藥治療，并且也沒加用過如嗎替麥考酚酸酯(MMF)、環(huán)孢素、來氟米特等其他免疫抑制劑。單用標(biāo)準(zhǔn)激素組(Pred)，即按1 mg·kg－1·d－1的標(biāo)準(zhǔn)潑尼松量口服(有肝損害時(shí)常規(guī)按5∶4等效系數(shù)，換用甲潑尼龍口服或靜脈點(diǎn)滴)2～3個(gè)月，其后每一到兩周減5 mg，減至半量時(shí)維持2個(gè)月，之后每月減5 mg。甲潑尼松龍沖擊+標(biāo)準(zhǔn)潑尼松方案組(MP+Pred)，先給予甲潑尼松龍沖擊一到三個(gè)療程以緩解急重病情，之后維持以標(biāo)準(zhǔn)激素方案。甲潑尼松龍沖擊方法為0.5～1.0 g/d，連續(xù)3 d為一療程，隔1 w左右可予第二個(gè)沖擊療程。沖擊間隔期予足量標(biāo)準(zhǔn)激素(即1 mg·kg－1·d－1)口服?？诜娔崴?環(huán)磷酰胺沖擊組(Pred+CTX)，環(huán)磷酰胺沖擊方法均采用0.8～1.2 g/d靜脈點(diǎn)滴(按4 mg/kg，CTX總量8～12 g)前6～8次沖擊為每?jī)芍芑蛎吭逻M(jìn)行1次，后4次為每3個(gè)月一次鞏固治療，之后多以硫唑嘌呤50 mg/d口服維持。雙沖擊組(MP+Pred+CTX)，既給予了MP一次或數(shù)次沖擊，之后以標(biāo)準(zhǔn)激素方案維持，同時(shí)又給予了環(huán)磷酰胺沖擊方案。中途退出治療、死亡或失訪者不納入最后統(tǒng)計(jì)。

1.4 隨訪 每例患者通過電話聯(lián)系或門診復(fù)診或因病情反復(fù)再次住院的辦法行隨訪。至少每1～2個(gè)月行一次有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查如;尿常規(guī)、血常規(guī)、肝腎功能等。限于實(shí)際操作困難，蛋白尿和血尿的復(fù)查未能行24 h尿蛋白定量和尿紅細(xì)胞位相檢查，只能以尿常規(guī)檢查蛋白尿和血尿程度行半定量分析。隨訪起點(diǎn):確診為AAV并開始治療，隨訪終點(diǎn):出院后1年半左右，正好完成制訂的治療方案。未能堅(jiān)持完成療程的患者不納入本文的統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS13.0軟件在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行:非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)即M(Qu-QL)表示，各治療方案組間的比較采用非參數(shù)分析的多個(gè)獨(dú)立樣本Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，各組內(nèi)治療前后的比較采用非參數(shù)分析的兩配對(duì)資料Wilcoxon檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各組患者治療前后的腎損害情況分析 5種治療方案的患者，在治療前，各組腎臟損害指標(biāo)相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療方案執(zhí)行完成后的腎臟損害指標(biāo)再比較，各組間不論是蛋白尿、血尿，還是血肌酐水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，使用激素和(或)環(huán)磷酰胺組治療后的蛋白尿、血尿，還是血肌酐水平，均低于未使用組。見表1。

2.2 各組患者治療前后自身配對(duì)資料的非參數(shù)分析 上述表格中資料進(jìn)一步行治療前后的臨床數(shù)據(jù)對(duì)比可見，不使用激素組，一年后，僅BUN差異顯著(P＜0.05);單使用Pred組，血尿有改善(P＜0.05);MP+Pred組，前后對(duì)比，差異不顯著(P＞0.05)，Pred+CTX組，血尿和蛋白尿差異均顯著(P＜0.05);MP+Pred+CTX組，血尿和蛋白尿差異顯著(P＜0.05)。見表2。

表1 臨床治療前后腎臟損害指標(biāo)的組間對(duì)比M(Qu-QL)

表2 臨床治療前后的自身配對(duì)資料的組內(nèi)對(duì)比

3 討論

一般認(rèn)為AAV是環(huán)境與遺傳共同作用導(dǎo)致，其發(fā)病機(jī)制尚未明了。以迅速發(fā)展的肺、腎損害為特點(diǎn)，最終有一半以上的患者發(fā)展成尿毒癥甚至死于嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥?？梢夾AV對(duì)人們健康危害很大。治療方案的選擇直接相關(guān)于患者的預(yù)后因而十分重要。

本文結(jié)果說明激素和(或)環(huán)磷酰胺臨床干擾有效果，可以較大幅度地降低以上3個(gè)反映腎損害的代表性指標(biāo)，減輕了腎損害，起到了保護(hù)作用。至于血尿素氮未見明顯差異，一方面可能受實(shí)驗(yàn)規(guī)模方面影響，另一方面，眾所周知，血尿素氮容易受高分解、飲食、感染等方面影響而變動(dòng)較大，不一定單單反映了腎功能狀態(tài)。相反血肌酐水平則相對(duì)較穩(wěn)定，更好地反映了當(dāng)時(shí)的腎功能狀態(tài)。各組間治療后腎損害指標(biāo)的差異正反映出用與不用激素和(或)環(huán)磷酰胺療效是不一樣的。近年高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究也表明環(huán)磷酰胺比甲氨蝶蛉有更高的緩解率和較低的復(fù)發(fā)率，以致臨床上很少有后者的使用。激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用大大提高了AAV的緩解率、降低了復(fù)發(fā)率和致死率，其中也包括了腎損害方面在內(nèi)〔3〕。這與本研究結(jié)果是相符合的。

本文結(jié)果提示血尿素氮易受多方因素影響，可能因后來病情緩和后血尿素氮降低，并不確切反映了腎功能轉(zhuǎn)好;單使用Pred組，血尿有改善，當(dāng)前認(rèn)為血尿并不對(duì)腎功能構(gòu)成獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素但也不是聽之任之，此反映了腎小球基底膜受損后的修復(fù)情況，血尿減少畢竟算一件好事。MP+Pred組，前后對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，筆者認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)規(guī)模、實(shí)驗(yàn)誤差和觀察影響結(jié)果，需更多觀察方好下結(jié)論。雙治療效果更好，蛋白尿早已明確是腎功能惡化的最重要的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素之一，能予以有效降低，顯然有利腎功能的長(zhǎng)期保護(hù);雙治療比單用激素來說，不但降低血尿更降低蛋白尿，因而表明，雙治療療效的確優(yōu)于激素單治療，后者又好于不用激素治療。不用激素治療的患者腎損害改善最差。當(dāng)前少有單用激素與在此基礎(chǔ)上聯(lián)用免疫抑制劑相比對(duì)的報(bào)道。但日本一份大樣本的急進(jìn)性進(jìn)展腎炎包括小血管炎在內(nèi)的研究指出，為減少早期感染性致死率，有必要適當(dāng)減少激素的口服量，加或不加免疫抑制劑〔4〕。有嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照研究表明，靜脈沖擊方案應(yīng)用CTX比口服CTX在保證等效的基礎(chǔ)上可減少用藥劑量和降低白細(xì)胞減少的發(fā)生〔5〕。因而靜滴CTX方案更優(yōu)。

但顯而易見的是激素和環(huán)磷酰胺副作用多且嚴(yán)重。以感染尤其突出，一些已有肺損害的患者，合并感染的概率大大增加，甚至有時(shí)是致命的，因而能否及時(shí)或最終應(yīng)用激素和(或)CTX對(duì)其臨床預(yù)后相當(dāng)關(guān)鍵。當(dāng)前MMF在療效及維持緩解減少復(fù)發(fā)上不亞于CTX且并發(fā)癥相對(duì)較少，并可離開激素，單獨(dú)使用〔6，7〕。但價(jià)格較昂貴，新近權(quán)威研究表明利妥昔單抗注射液(美羅華)療效也不盡如人意，效果并沒有超越傳統(tǒng)的CTX經(jīng)典方案〔8，9〕，生物制劑如腫瘤壞死因子阻斷劑只能起輔助治療意義且遠(yuǎn)未推廣〔10〕。而血漿置換相比于CTX也沒顯出優(yōu)勢(shì)〔11〕。激素和CTX仍是當(dāng)前最普遍的一線用藥。

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