李國(guó)平，孫學(xué)清，張風(fēng)雷

(東營(yíng)市人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東東營(yíng)257091)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)已成為常見(jiàn)病，且為導(dǎo)致人口死亡的主要疾病之一。對(duì)冠心病發(fā)病機(jī)制的研究一直是熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。近年來(lái)特別提出動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)不僅是脂類(lèi)物質(zhì)在動(dòng)脈壁沉積導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致臨床心絞痛或心肌梗死，而且是炎性反應(yīng)或免疫介導(dǎo)的復(fù)雜過(guò)程。骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)作為腫瘤壞死因子受體超家族成員，又稱(chēng)破骨細(xì)胞形成抑制因子，是骨代謝的一個(gè)重要因子。它的主要生物學(xué)作用是抑制破骨細(xì)胞形成、分化、存活并誘導(dǎo)其凋亡，對(duì)于骨代謝有重要意義。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，OPG亦是一種重要的血管調(diào)節(jié)因子，與動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈鈣化密切相關(guān)，可能在冠心病及外周動(dòng)脈疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要的調(diào)節(jié)作用［1］。本研究對(duì)血清OPG水平在冠心病和早期糖尿病并冠狀動(dòng)脈疾病及其嚴(yán)重程度診斷中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2009年1月至2010年1月于我院心內(nèi)科住院患者88例，其中男66例，女22例，平均年齡(58．16 ±9．36)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡 ＞82歲;合并自身免疫性疾病;合并血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤;體溫＞38℃和(或)合并嚴(yán)重感染;嚴(yán)重肝、腎功能不全;心肌梗死病程＜4周;重度心力衰竭;合并甲狀腺疾病;鈣代謝異常者;近期有手術(shù)、外傷史者。冠狀動(dòng)脈造影顯示冠心病55例(左冠狀動(dòng)脈前降支、回旋支及右冠狀動(dòng)脈至少有1支狹窄≥50%)，由多名冠狀動(dòng)脈造影人員在導(dǎo)管室進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影分析。依據(jù)冠狀動(dòng)脈病變解剖學(xué)復(fù)雜度(冠狀動(dòng)脈樹(shù)16分段法，結(jié)合冠狀動(dòng)脈的優(yōu)勢(shì)分布、病變部位、狹窄程度與病變特征:完全閉塞、分叉、主動(dòng)脈-開(kāi)口病變、嚴(yán)重迂曲、嚴(yán)重鈣化、血栓等，對(duì)直徑≥1．5 mm的血管進(jìn)行評(píng)分)給出冠心病合并糖尿病和冠心病無(wú)糖尿病組冠狀動(dòng)脈Syntax總分，然后依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別進(jìn)行分組:低(0～22)，22 例;中(23～32)，13 例;高(≥33)，20例。析據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果進(jìn)行分組:冠心病合并糖尿病組25例;冠心病無(wú)糖尿病組30例，正常對(duì)照組33例。三組患者的年齡、性別等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1．2 方法 所有患者入院時(shí)檢查血液生化全項(xiàng)，其中包括:肝、腎功能;空腹血糖;血清總膽固醇(TC);低密度脂蛋白膽固醇(LDL);高密度脂蛋白膽固醇(HDL);三酰甘油(TG);高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等。血、尿、便常規(guī)及心電圖、心臟超聲等，抽取受檢者晨起空腹12 h肘靜脈血3～4 mL，3000 r/min，離心10 min，分離血清置－70℃冰箱凍存。采用ELISA法、上海瑞聰生物有限公司提供的試劑盒檢測(cè)血清OPG。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均用SPSS 12．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 三組患者血脂、hs-CRP及OPG水平比較 三組患者OPG水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。冠心病并糖尿病組和冠心病無(wú)糖尿病組OPG水平與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，冠心病并糖尿病組和冠心病無(wú)糖尿病組OPG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)(表1)。

表1 三組患者血脂、hs-CRP及OPG比較

2．2 冠心病組Syntax低、中、危組OPG水平的比較Syntax積分低、中、高組OPG水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。Syntax高危組血清OPG水平與Syntax低危組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)(表2)。

表2 冠心病組Syntax低、中、危組OPG水平的比較

3 討論

OPG系統(tǒng)是在破骨細(xì)胞分化過(guò)程中的一個(gè)重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括核因子κB受體活化因子配體、核因子κB受體活化因子、核因子κB受體活化因子配體的假性受體OPG。該系統(tǒng)在免疫系統(tǒng)的多種細(xì)胞相互作用方面起調(diào)節(jié)作用，因?yàn)榭烧{(diào)節(jié)血管細(xì)胞的存活、骨化及血管壁炎性反應(yīng)，所以近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其與動(dòng)脈硬化性疾病關(guān)系密切，日益受到學(xué)者們的關(guān)注。Vik等［2］在一般人群中檢測(cè)血OPG水平，隨訪(fǎng)10．6年，Cox回歸分析顯示血OPG水平與未來(lái)發(fā)生心肌梗死、缺血性腦卒中、總病死率及心血管病病死率(包括缺血性心臟病、腦卒中等)的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而且這獨(dú)立于傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素，如吸煙、高血壓病、血脂異常、糖尿病及hs-CRP等。

OPG mRNA組織分布廣泛，其在肝、心、肺、腎、胃、小腸、皮膚、腦、脊髓和骨骼中的表達(dá)較高;亦可由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，且在血管鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中對(duì)內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞發(fā)揮自分泌和旁分泌作用，對(duì)血管起保護(hù)作用。研究顯示，OPG通過(guò)提高內(nèi)皮細(xì)胞存活而防止炎性細(xì)胞因子的血管損害作用［3］。在AS形成過(guò)程中，許多炎性因子都能上調(diào)OPG在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，且炎性反應(yīng)越強(qiáng)，OPC表達(dá)越高。功能正常的血管內(nèi)皮能調(diào)節(jié)血管張力，而炎癥可導(dǎo)致粥樣硬化斑塊出現(xiàn)裂縫，導(dǎo)致斑塊破裂形成血栓。因此，血管內(nèi)皮功能異常是引起有動(dòng)脈粥樣硬化的血管收縮和炎癥性、血栓性表現(xiàn)的共同聯(lián)絡(luò)點(diǎn)。近年兩項(xiàng)研究觀察了內(nèi)皮依賴(lài)性動(dòng)脈舒張功能與血清OPG的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮舒張功能異常者血清OPG水平顯著高于功能正常者，相關(guān)分析顯示高OPG水平者發(fā)生內(nèi)皮功能異常的風(fēng)險(xiǎn)是低水平者的5倍，表明OPG可作為內(nèi)皮功能異常的一個(gè)標(biāo)志物，與早期動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)［4，5］。

冠心病是糖尿病過(guò)早死亡的主要原因，糖尿病并發(fā)癥中以冠心病發(fā)生率最高，是非糖尿病患者的2～4倍，成為糖尿病的主要死亡原因。隱匿性冠心病在糖尿病患者中多見(jiàn)，本研究在行冠狀動(dòng)脈造影檢查時(shí)也發(fā)現(xiàn)，胸痛癥狀不典型但病史較長(zhǎng)(10年以上)的糖尿病患者，冠狀動(dòng)脈多為三支彌漫性病變，Syntax積分多為高危組，故早期發(fā)現(xiàn)糖尿病合并冠心病并及早干預(yù)可顯著減少冠心病所致的病死率及致殘率。Avigono等［6］研究了糖尿病合并隱匿性冠心病患者的血清OPG水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并冠心病患者血清OPG水平顯著高于無(wú)冠心病者，Logistic回歸分析顯示，血清OPG大于均值是糖尿病發(fā)生冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Anand等［7］比較了血清中OPG、hs-CRP水平以及冠狀動(dòng)脈鈣化在2型糖尿病患者中與心血管事件的關(guān)系，結(jié)果只有OPG水平可預(yù)測(cè)亞臨床疾病和近期的心血管事件，據(jù)此可以用它來(lái)鑒別高危糖尿病患者，以得到早期抗血小板、調(diào)脂等藥物預(yù)防治療。Jung等［8］研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀2型糖尿病患者中冠狀動(dòng)脈鈣化積分、血OPG水平彼此密切相關(guān)，顯示了OPG在糖尿病患者合并動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。本研究也提示，冠心病并糖尿病組較無(wú)糖尿病組OPG水平增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析與經(jīng)積極藥物治療控制血糖、糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)，血清OPG水平下降有關(guān)。

最近，Andersen等［9］研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死經(jīng)直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療處理后血清OPG水平與心肌梗死面積具有明顯的相關(guān)性，因此具有預(yù)測(cè)心肌梗死大小的作用。Pedersen等［10］發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性心絞痛患者血OPG水平的增高與全因病死率、心血管病死亡率及心肌梗死密切相關(guān)，而這僅局限于更高OPG水平的患者。Crisafulli等［11］通過(guò)檢測(cè)522例經(jīng)過(guò)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的急性心肌梗死患者血清中的OPG水平，并與冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度及心血管的危險(xiǎn)因素之間比較得出OPG水平與冠狀動(dòng)脈疾病呈正相關(guān)。OPG可以作為反映冠心病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

本研究顯示，OPG系統(tǒng)與冠心病密切相關(guān)，冠心病及糖尿病合并冠心病患者的血清OPG明顯高于正常對(duì)照組。Syntax積分是目前用來(lái)評(píng)估冠脈病變嚴(yán)重性及其復(fù)雜程度的一個(gè)指標(biāo)，Syntax積分高危組血清OPG水平與Syntax低危組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而提示血清OPG升高與冠狀動(dòng)脈病變及其嚴(yán)重程度有關(guān)。因此認(rèn)為，血清OPG檢測(cè)對(duì)冠心病診斷和早期診斷糖尿病并冠心病具有重要的參考價(jià)值。

［1］ Pritzker L，Scatena M，Giachelli C．The role of osteprelegerin and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in human miscrovascular endothelial cell survival［J］．Mol Biol Cell，2004，15(6):2834-2841．

［2］ Vik A，Mathiesen EB，Brox J，et al．Serum osteoprotegerin is a predictor for incident cardiovascular disease and mortality in a general population:the Troms?Study［J］．J Thromb Haemost，2011，9(4):638-644．

［3］ 李秋生，陳魁．骨保護(hù)素系統(tǒng)與動(dòng)脈硬化性疾?。跩］．心血管病學(xué)進(jìn)展，2008，29(3):473-477．

［4］ Xiang GD，Xu L，Zhao LS，et al．The relationship between plasma osteoprotegerin and endothelium-dependent arterial dilation in type 2 diabetes［J］．Diabetes，2006，55(7):2126-2131．

［5］ Xiang GD，Sun HL，Zhao LS．Changes of osteoprotegerin before and after insulin therapy in type 1 diabetic patients［J］．Diabetes Res Clin Pract，2007，76(2):199-206．

［6］ Avigono A，Sultan A，Piot C，et al．Osteoprotegerin is associated with silent coronary artery disease in high-risk but asymptomatic type 2 diabetic patients［J］．Diabetes Care，2005，28(9):2176-2180．

［7］ Anand DV，Lahiri A，Lim E，et al．The relationship between plasma osteoprotegerin levels and coronary artery calcification in uncomplicated type 2 djabetic subjects［J］．J Am Coll Cardiol，2006，47(9):1850-1857．

［8］ Jung CH，Lee WY，Kim SY，et al．The relationship between coronary artery calcification score，plasma osteoprotegerin level and arterial stiffness in asymptomatic type 2 DM［J］．Acta Diabetol，2010，47(Suppl 1):145-152．

［9］ Andersen G?，Knudsen EC，Aukrust P，et al．Elevated serum osteoprotegerin levels measured early after acute ST-elevation myocardial infarction predict final infarct size［J］．Heart，2011，97(6):460-465．

［10］ Pedersen ER，Ueland T，Seifert R，et al．Serum osteoprotegerin levels and long-term prognosis in patients with stable angina pectoris［J］．Atherosclerosis，2010，212(2):644-649．

［11］ Crisafulli A，Micari A，Altavilla D，et al．Serum levels 0f osteprelegerin and RANKL in patients with ST elevation acute myocardial infarction［J］．Clin Sci(Lond)，2005，109(4):389-395．