陳令松 ，徐金格 ，張秋榮 ，張桂華 ，黃一虹 ，李蘭云 ，李永勝 ，宋文煒

1.徐州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院血液科，江蘇 徐州 221006；2.徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院血液科，江蘇 徐州 221006

基因重組人紅細胞生成素（rhEPO）在腎性貧血中的治療價值，已經(jīng)得到充分肯定，但對于血液病貧血的治療價值尚無明確結(jié)論。目前，rhEPO價格仍較昂貴，選擇有治療價值的適應(yīng)證，不僅有利于提高臨床療效，也更符合我國經(jīng)濟衛(wèi)生學的要求，減少不必要的醫(yī)療糾紛。為了探討rhEPO治療血液病貧血的臨床療效和影響因素，尤其是血清紅細胞生成素（sEPO）對rhEPO療效的預(yù)測，筆者對2002年1月～2008年12月收集的112例血液病貧血患者應(yīng)用rhEPO治療情況進行總結(jié)報道，著重探討sEPO水平與其臨床療效的關(guān)系，為合理應(yīng)用rhEPO提供臨床經(jīng)驗和理論根據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2002年1月～2008年12月收集的血液病貧血患者112例，年齡11～82歲，中位年齡46歲。112例患者中，惡性血液病合并貧血者90例，其中，男48例，女42例；包括急性白血病36例，其中，急性淋巴細胞白血病16例、急性非淋巴細胞白血病20例，處于緩解期22例、非緩解期14例；慢性粒細胞白血病12例，慢性期7例、加速/急變期5例；多發(fā)性骨髓瘤（MM）22例，緩解期10例、非緩解期12例；淋巴瘤10例，緩解期6例、非緩解期4例；骨髓增生異常綜合征（MDS-RA）10例。良性血液病合并貧血22例，其中，再生障礙性貧血（AA）10例，慢性病貧血（ACD）12例。所有患者的診斷均符合《血液病診斷及療效標準》[1]。入選病例標準：血液病合并貧血，并且血紅蛋白<100 g/L，持續(xù)2周以上。排除標準：腎性貧血、缺鐵性貧血、溶血性貧血、各種失血性貧血及用rhEPO不足1個療程者。對照組15例，選自健康體檢者。

1.2 方法

所有112例符合入選條件者均給予rhEPO治療，用法為6000～10000 IU，皮下注射，每日1次或隔日1次，連用10～20 d。一般體重>50 kg者用10000 IU（國產(chǎn)藥物益比奧），體重≤50 kg者用6000 IU（進口藥物利血寶）。均以總用藥量10倍的為1個療程。

EPO水平測定：空腹采集研究對象非抗凝血3 ml，分離血清后-18℃冰箱保存?zhèn)錂z。EPO試劑盒由天津德普診斷產(chǎn)品有限公司提供。采用美國產(chǎn)IMMULITE1000全自動化學發(fā)光儀檢測血清EPO水平。

1.3 療效判定標準

初診病例采用配對分組對照，復(fù)診病例采用自身歷史對照，最低用藥1個療程、最多3個療程進行療效分析，3個療程達不到有效標準者作為無效病例，則放棄rhEPO應(yīng)用。在其他治療措施相同的情況下，加用rhEPO后血紅蛋白對比對照升高20 g/L以上、或輸紅細胞量減少50%以上為有效，否則判為無效。

為觀察rhEPO療效與sEPO水平的關(guān)系，將這些患者中sEPO的水平按是否高于正常參考值的5倍分為高、低水平兩組，比較rhEPO臨床療效與血清EPO水平的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，多組間的比較采用方差分析，多組間的兩兩比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 血液病貧血患者sEPO水平

各種血液病合并貧血患者的sEPO水平見表1。白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤經(jīng)過化療后取得基本緩解者，sEPO水平低于這些血液腫瘤的未緩解期，差異有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01）。雖然血液腫瘤患者經(jīng)過化療取得緩解，但其血清sEPO水平與對健康照組比較，仍有增高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。未緩解的血液腫瘤（包括MDS）患者和再生障礙性貧血組sEPO水平高于健康對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01）。慢性病貧血患者的sEPO水平與腫瘤緩解組相當，高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

表1 各種血液病貧血患者sEPO水平（）

表1 各種血液病貧血患者sEPO水平（）

注：與腫瘤未緩解組比較，*P<0.01；與健康對照組比較，#P<0.05，※P<0.01

組別 例數(shù)3852101215血液腫瘤緩解組血液腫瘤未緩解組再生障礙性貧血組慢性病貧血組健康對照組血紅蛋白水平（g/L）115.0±13.155.3±6.557.2±4.289.2±6.3125.4±32.4 EPO（mIU/ml）55.2±36.2*#286.5±78.3※356.6±48.4※95.1±26.2#22.1±8.5

2.2 血液病貧血患者rhEPO治療的臨床療效比較

2.2.1 rhEPO治療療效與疾病狀態(tài)的關(guān)系 結(jié)果表明血液腫瘤緩解后和慢性病貧血組應(yīng)用rhEPO的效果優(yōu)于腫瘤未緩解（包括MDS）以及再生障礙性貧血組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P<0.01）。 見表 2。

表2 rhEPO治療后各組患者療效比較（例）

2.2.2 rhEPO治療療效與sEPO水平的關(guān)系 以sEPO水平高于正常參考值5倍以上作為高水平組，低于5倍正常參考值為低水平組。結(jié)果表明，sEPO低水平組有效率高于高水平組，兩組比較，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 rhEPO治療療效與sEPO水平的關(guān)系（例）

2.3 不良反應(yīng)

所有應(yīng)用rhEPO的患者，均未發(fā)生發(fā)熱及胃腸道反應(yīng)等不適，特別觀察了rhEPO對血壓和血液腫瘤病情的影響，未發(fā)現(xiàn)不良作用。

3 討論

臨床應(yīng)用rhEPO治療實體瘤和MM等腫瘤性貧血，已有較多文獻報告，并且取得了較為肯定的臨床療效[2-3]。而用rhEPO治療其他血液腫瘤貧血（包括MDS-RA）、AA和ACD等的相關(guān)文獻較少，且臨床療效差異較大[4-6]。筆者對不同體重患者，分別給予不同產(chǎn)地、不同劑量的rhEPO治療血液病貧血，總有效率61.6%，國產(chǎn)和進口產(chǎn)品的療效未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。而不同病種間的療效卻有顯著差異，血液腫瘤緩解后和慢性病貧血療效明顯高于再生障礙性貧血和血液腫瘤未緩解者（P<0.01），難治性貧血（MDS-RA）療效也很差，部分病例初期應(yīng)用有效，以后病情復(fù)發(fā)或進展時再用則無效。筆者前期已對不同血液病患者的sEPO水平作了初步研究，現(xiàn)在根據(jù)患者sEPO水平的高低，進行分組比較，提示sEPO低水平組療效明顯優(yōu)于sEPO高水平組 （P<0.01）。將病種和sEPO聯(lián)系分析，顯示sEPO高水平組主要見于AA、MDS-RA和血液腫瘤未緩解者，而sEPO低水平組主要見于慢性病貧血和血液腫瘤緩解者。所以筆者認為rhEPO治療血液腫瘤的療效在不同的患者差別很大，sEPO水平的高低是預(yù)期療效的重要實驗室判斷指標。sEPO高水平者反映患者骨髓對EPO的生理刺激反應(yīng)性減低，故對外源性rhEPO治療反應(yīng)不佳。對這類患者的貧血無確切療效，而且相對價格較貴，不宜常規(guī)或首選應(yīng)用。而對于sEPO水平相對較低的ACD和血液腫瘤緩解者，有較為肯定的升血紅蛋白作用，并且起效較快，可以顯著減少紅細胞的輸注量，具有肯定的臨床應(yīng)用價值，值得常規(guī)應(yīng)用。

rhEPO臨床療效差，可能主要與機體本身造血功能狀態(tài)有關(guān)，AA和MDS存在干細胞缺陷和免疫異常，對sEPO失去反應(yīng)性，對rhEPO同樣不敏感。機體生成更多的sEPO與生物反饋機制有關(guān)。白血病、淋巴瘤和MM未緩解時，體內(nèi)正常紅系干祖細胞數(shù)量減少，因而rhEPO作用的靶細胞少，所以臨床療效不明顯；一旦骨髓中腫瘤細胞數(shù)量明顯減少，則紅系干祖細胞數(shù)量增多，為rhEPO發(fā)揮作用提供基礎(chǔ)。

關(guān)于rhEPO的臨床應(yīng)用方法，多數(shù)采用6000～10000 IU，每日或隔日1次，皮下注射4～8周，最近沈文香等[7]臨床研究提示，采用在8 d內(nèi)給予100000 IU的沖擊療法，于前2 d分別用20000 IU，與常規(guī)方法比較，提升血紅蛋白的速度明顯加快，沒有出現(xiàn)嚴重毒副作用，值得進一步臨床探討。Osterborg等[8]則采用相對長期的16周療法：即每周用3次rhEPO，每次150 IU/kg，皮下注射，有效率為67%，與對照組（27%）比較，差異有統(tǒng)計學意義。孟景曄等[9]前瞻性研究rhEPO在預(yù)防血液腫瘤化療所致的貧血中的作用，于化療前1 d 和化療后第 2、4、5、7、10 d 各給 rhEPO 10000 IU，并加用琥珀酸亞鐵口服，結(jié)果表明短期大劑量rhEPO在血液腫瘤化療時應(yīng)用，可有效減少患者血紅蛋白的下降，減輕貧血。

關(guān)于rhEPO應(yīng)用對白血病等血液腫瘤的生物學影響，涉及臨床用藥安全性問題，最近受到部分學者關(guān)注。馮玫等[10]研究發(fā)現(xiàn)白血病細胞有EPO受體表達，這提示應(yīng)用rhEPO治療白血病合并貧血時，要警惕rhEPO有刺激白血病細胞增殖的可能性。但Andera等[11]報道2例老年AML-M6患者單用化療沒有取得緩解，加用rhEPO和粒細胞集落刺激因子后取得完全緩解，是否為rhEPO與白血病細胞EPO受體結(jié)合后促進分化，值得進一步研究。Mittelman等[12]也通過大鼠骨髓瘤模型動物實驗，證實應(yīng)用中大劑量rhEPO不但不會促進腫瘤生長，反而誘導(dǎo)腫瘤緩解，延長生存期。本研究的rhEPO應(yīng)用結(jié)果，也未發(fā)現(xiàn)有促進腫瘤進展或復(fù)發(fā)作用。所以，對于血液腫瘤患者合并貧血，特別是已經(jīng)取得緩解的患者，應(yīng)用rhEPO治療貧血是安全有效的。而對于AA、MDS及沒有緩解的血液腫瘤患者療效不肯定，不宜作為常規(guī)或首選治療貧血的方法。

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