李春潔 張一帆 賈源源 呂俊 李龍江 史宗道

（1.四川大學華西口腔醫(yī)學院 口腔頜面外科學教研室；2.口腔疾病研究國家重點實驗室，四川大學，成都 610041）

顳下頜關節(jié)結構紊亂，又稱內紊亂（internal derangement，ID），是顳下頜關節(jié)紊亂?。╰emporomandibular disorder，TMD）中構成比最高的一類。ID最常見的類型為可復性關節(jié)盤前移位（anterior disc displacement with reduction，ADDR）和不可復性關節(jié)盤前移位（anterior disc displacement without reduction，ADDw/oR）[1]。ADDR主要臨床表現為關節(jié)彈響，同時可能伴有鎖結和疼痛；而ADDw/oR初發(fā)時常有彈響消失，同時伴有張口受限，進而長期罹患關節(jié)區(qū)疼痛、張口受限及張口偏斜等癥狀體征。ID不是致命性的疾病，但會影響關節(jié)功能，降低患者的生存質量[2]。透明質酸鈉（hyaluronate sodium，HS）是廣泛存在于人體的生理活性物質，關節(jié)滑液中的透明質酸鈉對關節(jié)潤滑、維持關節(jié)生態(tài)環(huán)境發(fā)揮著重要作用。研究表明，顳下頜關節(jié)腔內注射HS是治療TMD的有效方法之一[3]，并被用于顳下頜關節(jié)滑膜炎和骨關節(jié)炎的治療中[4]。近年來，越來越多的臨床研究發(fā)現，HS在治療ID時具有突出的療效，但尚未見對相關證據的綜合分析研究。本研究通過系統(tǒng)評價的方法，全面總結關節(jié)腔內注射透明質酸鈉治療顳下頜關節(jié)ID的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），以評價HS治療ID的有效性與安全性。

1 材料和方法

明確探究透明質酸鈉治療ID的有效性與安全性的研究問題后，制定詳盡的計劃書，并在整個系統(tǒng)評價過程中嚴格遵照計劃書執(zhí)行。

1.1 研究的納入標準

研究的納入標準為：1）比較關節(jié)腔內藥物注射治療ID療效的臨床隨機對照試驗，無論其是否使用盲法；2）患者通過臨床及影像學標準診斷為ID；3）試驗組患者接受顳下頜關節(jié)腔內注射HS，對照組患者接受陰性對照治療[接受安慰劑（placebo，PL）或不接受任何藥物注射]，或接受關節(jié)腔內注射糖皮質激素（glucocorticoids，GC）等“陽性”藥物治療；如果同時接受其他有效治療措施，2組應一致。

1.2 結局指標

結局指標：最大張口度、顳下頜關節(jié)區(qū)疼痛強度[用視覺模擬標尺（visual analog scale，VAS）測定]、臨床總體評價和不良反應。所有指標分為短期與長期，在治療結束后小于等于3個月測量的指標為短期指標，大于3個月測量的指標為長期指標。

1.3 文獻檢索及篩選

電子檢索Medline、Cochrane圖書館臨床隨機對照試驗庫、荷蘭醫(yī)學文摘、歐洲灰色文獻數據庫和中國生物醫(yī)學文獻數據庫，檢索時間截止至2010年10月3日，無語言限制。為避免漏查文獻，手工檢索四川大學圖書館和四川大學華西口腔醫(yī)學院圖書館館藏的中文口腔醫(yī)學雜志19種。同時，對納入文獻的參考文獻進行追索。英文檢索詞包括：temporomandibular joint、temporomandibular disorders、hyaluronic acid、hyaluronate，并與Cochrane RCTs高敏感檢索式相結合[5]。中文檢索詞包括：顳下頜關節(jié)、顳頜關節(jié)、顳下頜關節(jié)紊亂病、顳下頜關節(jié)功能障礙、透明質酸、玻璃酸。文獻檢索無語言及時間限制。

2位研究者通過檢索到的文獻題目及摘要獨立初篩出可能符合納入標準的文獻，再根據全文內容確定是否納入，并進行交叉核對。有爭議的文獻則由第3位研究者參與討論決定是否納入。

1.4 納入文獻的偏倚風險評價及證據質量評價

納入文獻偏倚風險的評價參照Cochrane協(xié)作網推薦的Cochrane系統(tǒng)評價者手冊5.0版介紹的質量評價標準，并將偏倚風險分為低（A）、中（B）和高（C）3個等級[5]。Meta分析結果的質量評價則參照GRADE系統(tǒng)分為高、中、低、極低4個等級[6]。質量評價由2位研究者獨立進行并行交叉核對，有爭議時同第3位研究者共同討論決定。

1.5 資料提取

采用結構式數據提取表格進行資料提取，內容包括：試驗設計、納入與排除標準、受試者一般資料、藥物用法及其他干預措施、隨訪及失訪處理、結果及其他反映研究質量的指標、研究資金來源。研究中有不明確的數據時，如果可能則通過電子郵件咨詢原文作者。數據提取過程仍由2位研究者獨立進行，意見不統(tǒng)一時則討論解決。

1.6 統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網提供的Revman 5.0.23軟件對結局指標進行統(tǒng)計分析。

1.6.1 異質性檢驗 研究間異質性檢驗采用卡方檢驗，檢驗統(tǒng)計量為I2。若各研究之間存在明顯的異質性（I2>50%，P≤0.10），則盡可能分析異質性的來源；如果有4個或更多研究的資料可以合并時，采用隨機效應模型進行Meta分析（在亞組分析時，若有任一亞組符合上述條件，則此Meta分析均采用隨機效應模型）。1.6.2 Meta分析 計數資料采用相對危險度（risk ratio，RR）作為療效統(tǒng)計量，計量資料用均數差（mean difference，MD）表示，均計算95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI），假設檢驗采用z檢驗，檢驗水準α=0.05。亞組分析按照觀察時間長短、對照藥物種類等進行。對不能進行Meta分析的數據只進行描述性的定性分析。若文獻中未報道治療前后差值的標準差，則通過相關系數（Corr）值計算。本研究將最大張口度的Corr值定為0.75，疼痛的Corr值定為0.35（根據史宗道等[7]的數據計算得出）[5]。

1.6.3 其他分析 在納入文獻對數據報告清楚的情況下，通過意向性（intention-to-treat，ITT）分析的“最壞情況”分析方法進行敏感性分析。若ITT分析的結果變化不大，說明前述分析結果穩(wěn)定性好。另外，當單個Meta分析中納入的文獻超過10篇時，使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

最初檢索出文獻70篇，根據文獻題目及摘要初篩排除不符合納入標準的文獻50篇。根據全文內容又排除文獻10篇，其中7篇未納入ID患者，1篇雖納入ID患者但未對相應結果進行報告，1篇對照組額外采取了口服解熱鎮(zhèn)痛消炎藥的處理措施，1篇為半隨機對照試驗。最終納入研究的文獻為10篇。

2.2 納入研究的特征及偏倚風險評價

納入研究的特征及偏倚風險評價見表1。Bertolami等[9]僅完整報告了ADDR患者的情況，故數據提取只涉及ADDR患者，HS組失訪5名，PL組失訪2名。其他各研究均未明確報告失訪情況。10篇納入文獻均為中度偏倚風險。

表1 納入研究的特征及偏倚風險評價Tab 1 Characteristics and risk of bias assessment of studies included

2.3 統(tǒng)計分析結果

2.3.1 最大張口度 最大張口度研究共納入4篇文獻。HS改善ID患者最大張口度的Meta分析見圖1。從圖1可見，HS與GC相比較時有統(tǒng)計學異質性（P=0.009），故采用隨機效應模型進行分析。無論從短期效果還是長期效果來看，HS組均好于陰性對照組（P＜0.01）；而HS在短期內對最大張口度的改善與GC比較無顯著差異（P＞0.05）。各亞組的GRADE質量評分均處于低或極低水平。

2.3.2 疼痛程度 史宗道等[7]比較了HS組與GC組的疼痛緩解情況，結果顯示2組無顯著差異[MD=5，95%CI（-11.65，21.65），P＞0.05]。Morey-Mas等[13]比較了HS與陰性對照的疼痛緩解情況，其結果顯示從短期效果[MD=9，95%CI（-5.27，23.27），P＞0.05]和長期效果[MD=4.7，95%CI（-9.82，19.22），P＞0.05]來看，2組均無顯著差異。

2.3.3 臨床總體評價 臨床總體評價研究共納入7篇文獻。HS改善ID患者臨床總體評價的Meta分析見圖2。各亞組內的研究間存在一定異質性，仍采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，從短期效果看，無論同陰性對照還是GC相比，HS都能明顯提高臨床總體評價（P＜0.05），但長期效果不理想（P＞0.05）。GRADE證據質量評價顯示：HS與GC比較的GRADE證據質量等級為極低；而HS與陰性對照比較的GRADE證據質量等級為中到高（圖2）。采用ITT分析的“最壞情況”分析時，HS的短期效果仍明顯好于陰性對照[RR=1.94，95%CI（1.12，3.35），P＜0.05]，而長期效果與陰性對照仍無顯著差異[RR=1.39，95%CI（0.51，3.85），P＞0.05]，說明以上Meta分析結果較穩(wěn)定。

2.3.4 不良反應 彭國光等[14]報告了注射后共28例患者出現關節(jié)區(qū)疼痛情況，都來自于GC組，HS與GC之間有顯著性差異[RR=0.02，95%CI（0.00，0.28），P＜0.05]。Morey-Mas等[13]報告了5例不良事件，如耳心痛、關節(jié)雜音等，HS組與陰性對照組分別為3名和2名患者，2組間無統(tǒng)計學差異 [RR=1.59，95%CI（0.24，10.70），P＞0.05]。

3 討論

顳下頜關節(jié)結構紊亂是常見病、多發(fā)病，其發(fā)病原因及機制目前仍不明確。因此，臨床上采用了多種方法進行治療，如墊、理療、針灸、關節(jié)腔內注射等。近年來，關節(jié)腔內注射HS治療顳下頜關節(jié)紊亂病的方法受到廣泛關注。透明質酸是一種廣泛存在于人體內具有較好黏彈性的大分子黏多糖，它能夠潤滑關節(jié)腔，改善關節(jié)滑液狀態(tài)，促進關節(jié)內炎癥的恢復，穩(wěn)定關節(jié)內環(huán)境[17]。此前Bellamy等[18]對HS治療膝關節(jié)骨關節(jié)炎效果和安全性進行的Cochrane系統(tǒng)評價顯示，HS在改善骨關節(jié)炎癥狀和體征上具有明顯效果。Shi等[3]對HS在TMD中的作用進行了Cochrane系統(tǒng)評價，結果支持在TMD的治療中使用HS注射。

ID在顳下頜關節(jié)紊亂病的進展中具有相對獨立的特點，因此有必要將ID從TMD中獨立出來進行分析。本文收集國內外使用HS關節(jié)腔內注射治療ID的RCTs，采用最大張口度、疼痛等便于測量且能敏感地反映關節(jié)功能的定量資料作為最終指標進行系統(tǒng)評價，總共納入10篇研究，偏倚風險均屬中度。Meta分析結果發(fā)現：1）透明質酸鈉能明顯改善短期及長期張口度（P＜0.05），但證據質量較低，在臨床總體評價方面透明質酸鈉的短期效果明顯（P＜0.05），但長期效果不明顯（P＞0.05），其結果穩(wěn)定性好且證據質量較高。2）在關節(jié)疼痛改善方面，HS較陰性對照并無明顯優(yōu)勢（P＞0.05）。同糖皮質激素相比時，透明質酸鈉在緩解關節(jié)區(qū)疼痛和改善最大張口度方面兩者并無顯著差異（P＞0.05），但在臨床總體評價和注射后不良反應方面均有優(yōu)勢（P＜0.05），然而此類結果證據質量極低，今后尚需要進一步的高質量研究。本研究結果提示：HS在治療ID的有效性和安全性上比陰性對照有一定的優(yōu)勢，與GC相比在安全性和長期臨床總體評價方面也有優(yōu)勢。而相關Cochrane系統(tǒng)評價[3]認為：在評價改善臨床癥狀方面的短期療效時，HS未顯示出顯著優(yōu)于安慰劑的療效，但長期效果明顯優(yōu)于安慰劑；HS與GC在改善患者短期臨床癥狀方面效果在同一水平，這與本研究結果略有區(qū)別，可能與2篇系統(tǒng)評價中病種構成不一致有關，該Cochrane系統(tǒng)評價納入了所有TMD患者，而本研究僅納入了罹患ID的患者。HS對關節(jié)內環(huán)境的迅速改善，可能有助于關節(jié)盤部分復位；另外，對伴隨ID的滑膜炎，HS減少關節(jié)滑膜的破壞有可能是其對ID有較好的短期和長期療效的原因。GC在緩解關節(jié)腔內炎癥方面能夠起一定作用，但不能改善關節(jié)內的結構紊亂，因此在治療ID時效果不如HS。

本研究結論支持關節(jié)腔內注射HS治療顳下頜關節(jié)ID，但論證強度可能受到下列因素的影響：1）部分研究樣本量偏?。?）不同研究中關節(jié)腔內注射HS的相對分子質量、應用劑量以及注射次數等有一定臨床異質性；3）納入研究的數目相對較少，研究單位所在地域相對集中，尚缺乏更廣泛地域的相關證據；4）納入研究主要采用關節(jié)上腔注射治療ID，而關節(jié)下腔注射或上下腔聯(lián)合注射效果要好于關節(jié)上腔注射[19]?？梢灶A期的是，隨著新注射技術的普及，HS治療ID的效果還有可能進一步提高。

本研究證據顯示：透明質酸鈉治療顳下頜關節(jié)結構紊亂有一定的療效和安全性，但還需要更多的RCTs支持。為了提高證據的論證強度，建議今后的此類RCTs應注意以下幾點：1）進一步提高方法學質量，切實遵循隨機、隱藏、盲法等基本原則；2）更多應用關節(jié)下腔注射及上下腔聯(lián)合注射的方法；3）增加對不同的HS相對分子質量、HS濃度及注射次數的療效觀察，特別是遠期療效的觀察比較。

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