趙永才，李新勝，張金成，錢紅霞

糖尿病大血管病變是2型糖尿病 (T2DM)最常見的并發(fā)癥之一，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是糖尿病大血管病變的早期病理變化。近年研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞誘發(fā)血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)等黏附分子的異常分泌及釋放，導(dǎo)致白細(xì)胞在血管內(nèi)膜下聚集，進(jìn)而產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)，是糖尿病大血管病變發(fā)生的第一步。因此認(rèn)為VCAM-1在T2DM并發(fā)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用［1］。高分辨率的彩超可直接測定頸動脈內(nèi)膜中層厚度 (intima-media thickness，IMT)，IMT可作為早期動脈粥樣硬化的客觀指標(biāo)［2］。羅格列酮是噻唑烷二酮類藥物，能夠改善胰島素抵抗，減少和延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展［3-7］。本研究觀察了羅格列酮對T2DM患者血清可溶性VCAM-1(sVCAM-1)水平的影響及其與糖尿病大血管病變間的關(guān)系，并對可能的機(jī)制進(jìn)行探討，為早期防治糖尿病大血管病變提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):T2DM患者，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);最近半年血糖控制較穩(wěn)定;糖化血紅蛋 (HbA1c)在7%～9.0%，降糖方案為口服藥降糖。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥70歲;(2)急、慢性感染，肝腎功能不全;(3)其他自身免疫性疾病;(4)合并有心、腦、腎及外周血管病變，并有臨床表現(xiàn)者;(5)近期使用血管擴(kuò)張劑、抗生素、噻唑烷二酮類、他汀類降脂藥、非甾體類抗炎藥物治療者。

1.2 一般資料 選取2009年1月—2009年8月在我院診治的108例T2DM患者，均符合上述病例納入標(biāo)準(zhǔn)。其中男78例，女30例;年齡42～70歲，平均 (54.3±7.0)歲;病程6個(gè)月～10年，平均 (5.3±1.0)年;空腹血糖 (FPG)7.5～10.8 mmol/L，平均 (8.2±1.3)mmol/L;體質(zhì)指數(shù) (BMI)20.0～28.7 kg/m2，平均 (25.1±2.1)kg/m2;HbA1c7.8% ～9.0%，平均 (8.5±1.8)%。

將108例患者隨機(jī)分為兩組:治療組 (54例)和對照組(54例)。治療組中男38例，女16例;平均年齡 (55.1±7.5)歲;平均病程 (5.5±1.1)年;平均BMI(24.9±4.2)kg/m2。對照組中男40例，女14例;平均年齡 (53.9±6.7)歲;平均病程 (5.1±0.9)年;平均BMI(25.3±3.8)kg/m2。兩組患者的年齡、性別、病程、血壓、FPG及餐后2 h血糖 (2 hPG)間有均衡性。

1.3 方法 治療組在原治療的基礎(chǔ)上加用羅格列酮鈉4 mg/次，1次/d，而對照組則維持原藥物治療。根據(jù)血糖水平調(diào)整藥物劑量，總療程6個(gè)月。所有受試者入組時(shí)測量身高、體質(zhì)量、血壓，計(jì)算BMI。每4周隨訪1次，分別于治療前和治療6個(gè)月后進(jìn)行血生化和頸動脈超聲多普勒檢查。

1.3.1 生化檢測 采用全自動生化儀檢測FPG、2 hPG、血脂［三酰甘油 (TG)、總膽固醇 (TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)］。采用化學(xué)發(fā)光法測定血清空腹胰島素 (FINS);穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù) (HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5。采用酶聯(lián)免疫吸附 (ELISA)雙抗體夾心法定量測定sVCAM-1水平。試劑盒由美國GeneMay有限公司提供，使用美國BIO-RAD550酶標(biāo)儀測定，按說明書進(jìn)行操作。

1.3.2 頸動脈IMT檢測 采用Pignoli等［8］創(chuàng)立的方法測定IMT，采用美國Philips公司生產(chǎn)的飛凡彩色多普勒超聲診斷儀檢測，探頭頻率7.0 MHz，其軸分辨率為0.1 mm，橫縱向觀察頸總動脈，頸總動脈后壁縱向超聲顯像表現(xiàn)為相對較低回聲分隔的兩條平行亮線，即“雙線型”圖像，內(nèi)線為內(nèi)膜與管腔的分界線，外線為中外膜分界線，其間距離即為IMT，凍結(jié)頸動脈竇以下1 cm處的圖像，共測量5次IMT，取雙側(cè)10次測量值的平均值為平均頸動脈IMT。上述測定均由同一名超聲影像科醫(yī)師完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。IMT為非正態(tài)分布，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后符合正態(tài)分布再行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(±s)表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn);IMT與sVCAM-1間采用直線相關(guān)分析，并用多元線性逐步回歸分析IMT的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較 治療前兩組患者一般臨床資料、IMT及sVCAM-1水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);治療后治療組患者的 FPG、2 hPG、HbA1c水平，HOMA-IR，IMT，sVCAM-1水平均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);而對照組治療后僅FPG、2 hPG、HbA1c及HOMA-IR較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，IMT和sVCAM-1水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后兩組患者比較，僅HOMA-IR、IMT和sVCAM-1間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 IMT與sVCAM-1、血糖、血脂等指標(biāo)的相關(guān)分析

2.2.1 直線相關(guān)分析 結(jié)果顯示，IMT與病程、年齡、BMI、2 hPG、HbA1c、TG及 sVCAM-1均呈正相關(guān) (r值分別為0.321、0.356、0.298、0.358、0.381、0.368 和 0.580，P ＜0.05)。控制病程、年齡、BMI、2 hPG、HbA1c和 TG的影響后，偏相關(guān)分析顯示T2DM患者IMT與sVCAM-1仍呈正相關(guān)(r=0.608，P＜0.01);治療后仍呈正相關(guān) (r=0.632，P＜0.01)。

2.2.2 多元線性逐步回歸分析 以IMT作為因變量，以BMI、TC、TG、LDL-C、FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR 和sVCAM-1為自變量進(jìn)行逐步多元回歸分析，入選變量有sVCAM-1、BMI、2 hPG和 HOMA-IR，可擬合方程 IMT=-36.78+9.32(sVCAM-1)+2.12(BMI)+1.94(2 hPG)+3.59(HOMA-IR)，經(jīng)檢驗(yàn)，F(xiàn)=20.057，P＜0.01。

表1 兩組患者治療前后一般臨床資料、IMT及sVCAM-1的比較(±s)Table 1 The comparison of general information，IMT，and sVCAM-1 of patients in two groups before and after the treatment

表1 兩組患者治療前后一般臨床資料、IMT及sVCAM-1的比較(±s)Table 1 The comparison of general information，IMT，and sVCAM-1 of patients in two groups before and after the treatment

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)PG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDC-C=低密度脂蛋白膽固醇，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，IMT=內(nèi)膜中層厚度，sVCAM-1=可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1;與組內(nèi)治療前比較，*P＜0.05，△P＜0.01

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3 討論

糖尿病大血管病變是T2DM患者致死、致殘的首要原因，因此早期發(fā)現(xiàn)糖尿病大血管病變對于防止糖尿病并發(fā)癥，降低糖尿病心腦血管疾病的死亡率具有重要意義。近年來，頸動脈IMT作為一項(xiàng)良好的反映早期動脈粥樣硬化程度的指標(biāo)得到了學(xué)術(shù)界的承認(rèn)，其可以作為動態(tài)觀察早期動脈粥樣硬化進(jìn)展或消退的指標(biāo)，為大血管病變的預(yù)防提供客觀證據(jù)。Rubio-Guerra等［9］研究發(fā)現(xiàn)，IMT變化與糖尿病發(fā)生顯著相關(guān)。提示糖尿病可加速動脈粥樣硬化過程。并在代謝過程中損傷血管壁內(nèi)皮細(xì)胞，使管壁通透性增加，刺激單核細(xì)胞游走進(jìn)入管壁，形成單核細(xì)胞泡沫化，為IMT增厚、動脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展提供了基礎(chǔ)。目前關(guān)于致IMT增厚的危險(xiǎn)因素，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不一，主要有年齡、BMI、胰島素抵抗、脂代謝紊亂、慢性高血糖等。本研究發(fā)現(xiàn)，IMT增厚與BMI、2 hPG、HbA1c、TG及sVCAM-1升高有關(guān)。重視對上述因素的控制應(yīng)有利于維持正常血管內(nèi)膜厚度，預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)展。

sVCAM-1作為免疫球蛋白超家族成員之一，在糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。Otsuki等［10］的研究結(jié)果顯示伴有頸動脈粥樣硬化T2DM患者，其血清sVCAM-1水平要比無頸動脈粥樣硬化患者高，提示sVCAM-1與糖尿病大血管病變間存在著一定的關(guān)系。Becker等［11］研究證實(shí)，在有或無糖尿病的被研究者中，sICAM-1或sVCAM-1水平越高，其遠(yuǎn)期心腦血管病死亡危險(xiǎn)越大。本研究發(fā)現(xiàn)，作為糖尿病血管病變的指標(biāo)，IMT與sVCAM-1呈正相關(guān)，說明血清sVCAM-1水平增高可能使IMT增厚。多元線性逐步回歸分析進(jìn)一步顯示，T2DM中IMT變化的最主要影響因素是sVCAM-1水平改變，sVCAM-1影響IMT的機(jī)制可能是sVCAM-1介導(dǎo)了白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，細(xì)胞外基質(zhì)堆積，血管通透性增加，內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起血小板功能異常，加強(qiáng)血小板的黏附和聚集而產(chǎn)生動脈粥樣硬化。

羅格列酮作為過氧化物增殖活化受體 (peroxisomal proliferator activated receopter，PPARγ)激動劑，已被證實(shí)能通過增加胰島素敏感性，降低心血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素如高血糖和高血脂等多種途徑阻止動脈粥樣硬化的病理過程。本研究結(jié)果顯示，予以T2DM加用羅格列酮治療后6個(gè)月，HbA1c、FPG、2 hPG均顯著下降，對照組HbA1c、FPG、2 hPG也有顯著下降;但加用羅格列酮治療6個(gè)月顯著降低了T2DM患者sVCAM-1和IMT，而未加用羅格列酮者sVCAM-1和IMT未顯著下降。因此我們推測PPARγ激動劑除了通過降低血糖、減輕胰島素抵抗而起到血管保護(hù)作用外，還有直接的血管保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制sVCAM-1有關(guān)。國外學(xué)者研究顯示，噻唑烷二酮類的PPARγ激動劑可以降低sVCAM-1的表達(dá)，抑制sVCAM-1在激活的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，并顯著減少因單核巨噬細(xì)胞的黏附和聚集而引起的內(nèi)皮細(xì)胞的損傷［12］。其機(jī)制可能是與調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)及其他細(xì)胞因子的活性，進(jìn)而使內(nèi)皮細(xì)胞分泌sVCAM-1減少有關(guān)，但其中具體機(jī)制仍需更深入研究。

綜上所述，羅格列酮治療除增加胰島素敏感性、降血糖作用外，尚有一定的抗炎作用，其對sVCAM-1表達(dá)的抑制可能有助于減輕血管壁的內(nèi)皮功能障礙，抑制頸動脈內(nèi)膜中層增厚，對糖尿病大血管病變的防治起一定作用。

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