徐 峰 曾彩虹 劉志紅

·腎活檢·

抗腎小球基膜腎炎合并糖尿病腎病

徐 峰 曾彩虹 劉志紅

中年男性，以持續(xù)肉眼血尿伴大量蛋白尿、腎功能減退、血抗腎小球基膜（GBM）抗體陽性起病；腎活檢組織學(xué)符合新月體腎炎，免疫熒光見IgG沿腎小球毛細(xì)血管袢線性沉積，符合抗GBM腎炎，同時(shí)亦見腎小球呈結(jié)節(jié)樣改變、腎小管基膜（TBM）增厚、動(dòng)脈透明變性等，超微結(jié)構(gòu)觀察GBM呈均勻一致性增厚，經(jīng)糖耐量檢查確診糖尿病。該患者最終診斷為抗GBM腎炎合并糖尿病腎病（DN）。

抗腎小球基膜腎炎 糖尿病腎病 腎活檢

病例摘要

病史 47歲男性患者，因“持續(xù)肉眼血尿半月，水腫伴尿檢異常1月余”于2010-08-24入院。

患者2010-07-02勞累后晨起解淡茶色尿，約持續(xù)半月后尿色逐漸減輕，無血絲、血塊，無腰酸，未予重視。2010-07-15出現(xiàn)鼻塞、流涕、輕微咳嗽，雙下肢水腫，無尿量減少，服“感冒膠囊”及肌肉注射抗生素1次（具體不詳），鼻塞、流涕好轉(zhuǎn)，水腫無改善。2010-07-17查尿蛋白3+，隱血3+，尿蛋白定量8.34 g/24h，血清白蛋白（Alb）38.1 g/L，血清肌酐（SCr）110.1μmol/L（參考值44～110μmol/L），血壓180/100 mmHg。2010-07-21外院腎活檢診為“膜增生性腎小球腎炎”，予環(huán)磷酰胺0.6 g×2d、潑尼松60 mg/d、雷公藤多苷60 mg/d治療1月余，同時(shí)輔以“低分子肝素、貝那普利、氨氯地平、坎地沙坦”，水腫稍好轉(zhuǎn)，尿檢無改善。2010-08-12再予環(huán)磷酰胺0.6 g×2d治療，2010-08-17復(fù)查尿蛋白定量7.3 g/24h，隱血3+，未查腎功能。2010-08-23入我院進(jìn)一步診治，住院前10d監(jiān)測血壓140～160/80～100 mmHg。病程中夜尿2～3次/晚，無尿頻、尿急、尿痛，無皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹痛、黑便，無脫發(fā)、口腔潰瘍、咯血。精神、食欲、睡眠正常。

既往史：近10年體重增加明顯，波動(dòng)于90～98 kg。脂肪肝、高血脂病史7年，未治療；體檢時(shí)測血壓130～140/80～90 mmHg。

個(gè)人史：吸煙史20余年（15支/d），飲酒史20余年（250～500 ml/d）。

家族史：母親有高血壓、肥胖病史，一個(gè)阿姨有糖尿病史。一個(gè)弟弟、兩個(gè)妹妹均有肥胖病史。育有一子，體健。

體格檢查 體溫36.6℃，血壓160/90 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）28.73 kg/m2，腰圍103 cm，臀圍102 cm。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，體型肥胖，雙側(cè)眼瞼無水腫，心、肺未及異常，腹部膨隆，臍下可見散在瘀斑，全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，腹部鼓音區(qū)正常，無移動(dòng)性濁音，腸鳴音正常，雙下肢輕度水腫。雙側(cè)膝、跟腱反射正常，病理征陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī) Hb 126 g/L，WBC 13.9×109/L，PLT 286×109/L。

尿液 尿蛋白定量4.45～5.84 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)257～2 400萬/ml（多形型）；C3 10 mg/L，α2微球蛋白4 mg/L，N-乙酰-β-氨基葡萄糖甘酶（NAG）49.3 U/g·cr（正常值≤16.5 U/g·cr），視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）5.76 mg/L（正常值≤0.5 mg/L），溶茵酶1.06 mg/L（正常值＜0.1 mg/L），腎損傷因子1（KIM-1）3.38μg/L（正常值＜0.4 μg/L），白細(xì)胞介素18（IL-18）27.34 ng/L（正常值＜20 ng/L），中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）107.70μg/L（正常值＜20μg/L），禁水13h尿滲量429 mOsm/（kg·H2O），24h尿葡萄糖8.27μmmol/L（正常值0～1.4 mmol/L），尿氨基酸143.7 mg/24h（正常值70～360 mg/24h），尿本周氏蛋白陰性。

血生化及血清學(xué)檢查 Alb 35.2 g/L，球蛋白（Glo）14.2 g/L，尿素氮（BUN）24.7 mmol/L，SCr 310.3μmol/L，尿酸（UA）408μmol/L，總膽固醇5.08 mmol/L，三酰甘油3.71 mmol/L，鉀4.19 mmol/L，鈉142.4 mmol/L，氯107.1 mmol/L，鈣2.23 mmol/L，TCO225.2 mmol/L?？鼓I小球基膜（GBM）抗體161 RU（ELISA法），抗GBM 1∶160（熒光法），ANA、抗dsDNA、血ENA多肽譜、ANCA、抗心肌磷脂抗體陰性，補(bǔ)體C3 1.21 g/L，C4 0.182 g/L；IgG 2.86 g/L，IgA 0.638 g/L，IgM 0.470 g/L。外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4+649個(gè)/μl，CD8+315個(gè)/μl，CD3+990個(gè)/μl，CD20+323個(gè)/μl。HbsAg、抗HCV-IgG、抗HIV 1/2抗原、梅毒螺旋體抗體（膠體金法）檢測均陰性。

糖代謝 空腹血糖4.38 mmol/L，餐后血糖14.4 mmol/L?？诜咸烟悄土浚∣GTT）試驗(yàn)：空腹血糖3.67 mmol/L，餐后2h血糖13.1 mmol/L。糖化血紅蛋白7.0%（正常值＜6.2%）。

雙腎B超 左：128 mm×56 mm×64 mm，右：133 mm×53 mm×66 mm，皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng)，右腎上極可見一大小約11 mm×12 mm的類圓形無回聲區(qū)，界清，余結(jié)構(gòu)正常。

其他 心電圖：竇性心律；左心室高電壓。腹部B超：脂肪肝，膽、胰、脾未見占位。胸片及甲狀腺B超未見明顯異常。

腎活檢

光鏡 皮質(zhì)腎組織2條，髓質(zhì)腎組織1條。25個(gè)腎小球中4個(gè)球性廢棄，20個(gè)新月體（11個(gè)細(xì)胞性、9個(gè)纖維細(xì)胞性），正切腎小球體積增大，直徑（199.91±2.08）μm，系膜區(qū)中～重度增寬，系膜基質(zhì)增多明顯，見“K-W結(jié)節(jié)”形成（圖1A），節(jié)段外周袢融合，偶見呈瘤樣擴(kuò)張，見節(jié)段袢壞死（圖1B）。PASM-Masson：陰性。腎小管間質(zhì)慢性病變基礎(chǔ)上存在急性病變（圖1C），數(shù)處小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，非萎縮的腎小管基膜（TBM）增厚，灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，較多小管炎，管腔內(nèi)見蛋白管型和紅細(xì)胞管型，偶見嗜堿性物，間質(zhì)大量單個(gè)核細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，亦見中性粒細(xì)胞分布。小動(dòng)脈節(jié)段透明變性。剛果紅染色陰性。

圖1 A：腎小球結(jié)節(jié)樣病變（↑）和新月體形成（PAS，×400）；B：腎小球節(jié)段袢壞死（↑）（HE，×400）

免疫熒光 腎小球2個(gè)，冰凍切片熒光染色 IgG++，彌漫分布，呈線狀沉積于血管袢（圖2）。IgM+，節(jié)段分布，呈類線狀沉積于血管袢。Fibrin：多個(gè)腎小球節(jié)段毛細(xì)血管袢陽性。輕鏈κ+、λ+，彌漫分布，呈線狀沉積于血管袢。IgG1++、IgG2 +、IgG4++、彌漫分布，呈線狀沉積于血管袢。纖維連接蛋白染色陰性。

圖2 IgG++呈線性沉積于腎小球毛細(xì)血管袢（IF，×400）

電鏡 觀察2個(gè)非正切的腎小球，其中1個(gè)見細(xì)胞性新月體。腎小球系膜區(qū)顯著增寬，基膜樣物質(zhì)增多（圖3A）。腎小球毛細(xì)血管袢開放好，節(jié)段袢融合、擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、成對，基膜呈均勻一致性增厚（圖3B），約540～760 nm。足細(xì)胞足突融合廣泛（約70%～80%），胞漿內(nèi)見吞噬溶酶體。腎小球基膜內(nèi)皮下、上皮側(cè)及系膜區(qū)未見電子致密物沉積。

圖3 A：腎小球系膜區(qū)增寬，基膜樣物質(zhì)增多；B：腎小球基膜呈均勻一致性性增厚（EM）

最后診斷 抗GBM腎炎合并糖尿病腎?。―N）。

討 論

該患者為中年男性，臨床以肉眼血尿伴大量蛋白尿、腎功能減退起病，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)抗GBM抗體陽性，外院腎活檢診斷“膜增生性腎小球腎炎”，曾予以環(huán)磷酰胺、潑尼松和雷公藤多苷治療，但尿檢無改善?；颊呷朐汉笤俅涡心I活檢以明確診斷，其組織學(xué)改變?yōu)樾略麦w腎炎，伴節(jié)段袢壞死，同時(shí)見腎小球呈結(jié)節(jié)樣病變，外周袢融合擴(kuò)張，非萎縮的TBM增厚，動(dòng)脈透明變性；免疫熒光IgG呈線性沉積于腎小球外周袢。超微結(jié)構(gòu)觀察腎小球系膜區(qū)顯著增寬，基膜樣物質(zhì)增多，基膜呈均勻一致性厚。

分析該患者的組織學(xué)特點(diǎn)包括：（1）新月體腎炎伴節(jié)段袢壞死；（2）腎小球結(jié)節(jié)形成。

從新月體腎炎伴袢壞死進(jìn)行鑒別診斷，新月體腎炎依據(jù)免疫病理分為Ⅰ型（抗GBM型），Ⅱ型（免疫復(fù)合物型），Ⅲ型（寡免疫復(fù)合物型），而本例患者免疫熒光IgG沿腎小球外周袢線性沉積，再結(jié)合臨床抗GBM抗體陽性，考慮新月體腎炎Ⅰ型，即抗GBM腎炎。

該例腎小球結(jié)節(jié)有以下特點(diǎn)：結(jié)節(jié)大小不一，以系膜基質(zhì)增多為主，毛細(xì)血管袢融合擴(kuò)張、GBM增厚，高度提示DN的K-W結(jié)節(jié)，經(jīng)進(jìn)一步檢查，糖尿病診斷成立，考慮該患者第二個(gè)診斷為DN結(jié)節(jié)形成。

眾所周知，IgG呈線性沉積于腎小球外周袢，除了抗GBM腎炎外，還有DN。那么該例IgG線性沉積會(huì)不會(huì)是DN的表現(xiàn)呢？DN IgG線性沉積為非特異沉積，并非免疫復(fù)合物，而是與血漿成分特別是白蛋白的沉積有關(guān)，因此著色強(qiáng)度弱?？笹BM腎炎血清中抗GBM的IgG抗體針對異常的GBM形成抗原抗體復(fù)合物，沿外周袢呈較強(qiáng)的線性沉積，研究發(fā)現(xiàn)血清中IgG亞型以IgG1和IgG4占優(yōu)勢，腎組織IgG亞型染色以IgG1和IgG4陽性多見［1］，而DN IgG亞型染色強(qiáng)度弱甚至陰性。本例腎組織IgG亞型染色I(xiàn)gG1和IgG4均為強(qiáng)陽性，因此認(rèn)為IgG線性沉積并非與DN有關(guān)，而是抗GBM腎炎的表現(xiàn)。

抗GBM腎炎除了累及腎臟外，常同時(shí)累及肺的毛細(xì)血管，臨床常表現(xiàn)為肺泡出血，因此明確診斷后應(yīng)注意排查有無肺部改變。本例患者臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)肺泡出血證據(jù)。

該患者腎小球結(jié)節(jié)病變性質(zhì)類似K-W結(jié)節(jié)，臨床存在糖尿病，因此診斷考慮DN結(jié)節(jié)形成。但是結(jié)節(jié)病變可見于多種疾病，如膜增生性腎小球腎炎、腎淀粉樣變性、單克隆免疫球蛋白沉積病、纖維連接蛋白腎小球病、免疫管狀腎小球病等，應(yīng)注意鑒別。

膜增生性腎小球腎炎晚期腎小球可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣病變，結(jié)節(jié)大小均一，主要位于腎小球的周邊，伴有程度不一的系膜細(xì)胞增生，同時(shí)外周袢呈“雙軌征”，內(nèi)皮下見免疫復(fù)合物沉積［2］。而該患者外周袢并未見明顯分層，內(nèi)皮下、上皮側(cè)、系膜區(qū)也無嗜復(fù)紅物沉積，因此不考慮膜增生性腎小球腎炎。淀粉樣變性的腎小球結(jié)節(jié)大小不一，結(jié)節(jié)區(qū)見PAS弱陽性的物質(zhì)，無細(xì)胞成分，剛果紅染色陽性，PASM染色結(jié)節(jié)不嗜銀，電鏡下可觀察到直徑8～10 nm排列紊亂、無分支的絲狀結(jié)構(gòu)［3-6］，而該患者結(jié)節(jié)嗜銀且PAS染色呈強(qiáng)陽性，剛果紅染色陰性，因此不符合腎淀粉樣變性。單克隆免疫球蛋白沉積病如輕鏈沉積病、重鏈沉積病、單克隆IgG腎小球病，腎小球結(jié)節(jié)大小均一，可出現(xiàn)GBM和TBM彌漫增厚，有時(shí)難以與DN區(qū)分，主要依靠免疫熒光染色進(jìn)行鑒別，腎小球內(nèi)可見免疫球蛋白亞型、輕鏈或重鏈沉積［7］，該患者IgG1、IgG4、κ、λ鏈同時(shí)在腎小球線性沉積，電鏡下未見電子致密物沉積，因此可以排除單克隆免疫球蛋白病。纖維連接蛋白腎小球病在結(jié)節(jié)形成的同時(shí)，常伴有內(nèi)皮下、系膜區(qū)無細(xì)胞結(jié)構(gòu)的透明樣物質(zhì)沉積，Masson三色染色嗜復(fù)紅，纖維連接蛋白染色呈強(qiáng)陽性，免疫球蛋白染色陰性，免疫管狀腎小球病超微結(jié)構(gòu)可以觀察到微管樣結(jié)構(gòu)［8，9］。而該患者組織腎小球內(nèi)皮下、系膜區(qū)并未見嗜復(fù)紅或嗜亮綠的物質(zhì)分布，纖維連接蛋白染色陰性，電鏡下未發(fā)現(xiàn)特殊的纖維絲和微管等結(jié)構(gòu)，因此也不符合纖維連接蛋白腎小球病和免疫管狀腎小球病。

DN可以與多種腎小球疾病合并存在，我們研究所資料顯示2001～2007年DN合并非DN的發(fā)病率為18.8%，常見合并的腎小球疾病有IgA腎病（53%）、膜性腎?。?1%）、紫癜性腎炎（6%）、乙肝相關(guān)性腎炎（4%）［10］，但合并抗GBM腎炎的報(bào)道較少，國外有過零散報(bào)道［11，12］?？笹BM腎炎常見合并存在的腎小球疾病為膜性腎病，結(jié)合臨床、組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)不難診斷。該例腎活檢病理具有抗GBM腎炎特征性的組織學(xué)和免疫病理表現(xiàn)，同時(shí)具有DN典型的組織學(xué)特點(diǎn)，再結(jié)合臨床和超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，明確診斷為抗GBM腎炎合并DN。

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Anti-glomerular basementmembrane glomerulonephritis associated w ith diabetic nephropathy

XU Feng，ZENG Cai-hong，Liu Zhi-Hong
Research Institute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medcine，Nanjing 210002，China

A 47-year-old man presented with gross hematuria，proteinuria and progressive renal dysfunction for more than 1 month.His serum anti-GBM antibody was positive.Renal biopsy showed glomerular crescent formation with linear distribution of IgG along GBM.In addition，there were glomerular nodular lesions like Kimmelstiel-Wilson nodules，diffuse thickness of tubular basement membrane and arterial hyalinosis.Ulrastructral examination indicated uniform thickness of GBM.Abnormal OGTT suggested diabetes mellitus.The final diagnosis of anti-GBM glomerulonephritis associated with diabetic nephropathy wasmade.

anti-glomerular basementmembrane glomerulonephritis diabetic nephropathy renal biopsy

2011-10-09

（本文編輯 心 平）

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所（南京，210002）