鐘 波 那 宇

心臟瓣膜鈣化對(duì)維持性血液透析患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

鐘 波 那 宇

目的：評(píng)估終末期腎病維持性血液透析（MHD）患者心臟瓣膜鈣化對(duì)死亡率和死亡原因的影響。

方法：96例MHD患者中男性55例，女性41例，平均年齡55±12歲，平均透析時(shí)間57±30周。全部患者行超聲心動(dòng)圖檢查，根據(jù)有無心臟主動(dòng)脈瓣和二尖瓣鈣化將其分為瓣膜鈣化組（31例）和無瓣膜鈣化組（65例）。

結(jié)果：瓣膜鈣化組和無瓣膜鈣化組1年存活率分別為75%和95%（P＜0.01）。瓣膜鈣化組患者年齡大，糖尿病比例高，粥樣硬化性血管疾病發(fā)生率高；實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)C反應(yīng)蛋白、血清鈣、血清磷和甲狀旁腺激素水平均高于無瓣膜鈣化組患者，而血清白蛋白低于后組；兩組左室射血分?jǐn)?shù)無差異。全部患者平均隨訪75周（12～40周），隨訪期間死亡25例，兩組心血管疾病死亡率分別為25.8%和6.1%（P＜0.01），多變量COX回歸分析發(fā)現(xiàn)：心臟瓣膜鈣化是預(yù)測非心血管源性死亡（HR 2.23，95%CI 1.02～4.25，P＜0.01）及心血管源性死亡（HR 3.50，95%CI2.23～5.52，P＜0.01）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與年齡、性別、透析時(shí)間、C反應(yīng)蛋白水平及是否合并粥樣硬化性血管疾病或糖尿病存在相關(guān)性。 結(jié)論：MHD患者有無心臟瓣膜鈣化對(duì)心血管源性及非心血管源性死亡預(yù)測具有意義。

血液透析 心臟瓣膜鈣化 死亡率 預(yù)后

慢性腎臟病患者血管及瓣膜鈣化發(fā)生率很高。CT掃描證實(shí)約2/3維持性血液透析（MHD）患者存在不同程度的冠狀動(dòng)脈鈣化，50%以上患者存在心臟瓣膜鈣化［1，2］。心臟瓣膜鈣化與年齡無關(guān)，青年MHD患者即可出現(xiàn)嚴(yán)重血管鈣化，尤其冠狀動(dòng)脈鈣化，并在透析治療后繼續(xù)進(jìn)展。因此，對(duì)MHD患者鈣化評(píng)分較年齡和性別因素預(yù)測心血管事件的發(fā)生更有價(jià)值。心血管系統(tǒng)鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，也是誘發(fā)心肌缺血、充血性心力衰竭、心臟瓣膜損傷、心律失常等系列心血管病危險(xiǎn)因素的主要指標(biāo)。本研究應(yīng)用超聲心動(dòng)圖評(píng)估心臟瓣膜鈣化的性狀和程度，分析心臟瓣膜鈣化對(duì)MHD患者心血管及其他原因死亡率的影響。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 選擇2005年～2010年解放軍306醫(yī)院腎內(nèi)科透析時(shí)間＞4月的MHD患者96例，其中男性55例，女性41例，平均年齡55±12歲。終末期腎病的原發(fā)病包括：慢性腎小球腎炎28例，糖尿病腎病26例，高血壓腎硬化14例，梗阻性腎病4例，多囊腎2例，另22例原發(fā)病不明。進(jìn)入本研究患者均除外合并以下疾?。宏惻f心肌梗塞；先天性心臟??；心房纖顫或心房撲動(dòng)；高度心臟傳導(dǎo)阻滯或起搏器置入；慢性阻塞性肺?。粐?yán)重肝臟疾病及惡性腫瘤。入選患者均被告知并完全同意參與本次觀察。

研究方法

透析方法 所有患者均采用高通量透析，每周透析3次，每次4h。F60聚砜膜透析器（Fresenius），面積1.3m2、超濾系數(shù)40 ml/（mmHg·h），碳酸氫鈉透析液，透析液流量500 mL/min，普通肝素抗凝，血流量200～300 ml/min。透析前記錄患者體重、血壓、心率及體溫；透析中每小時(shí)測血壓、脈搏、動(dòng)脈和靜脈管路壓力、血流量、跨膜壓和超濾率，透析后記錄體重、血壓、心率和體溫。

心臟超聲檢查 納入病例均行心臟彩色多普勒超聲檢查評(píng)估心臟瓣膜鈣化的性狀和程度、觀察血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)；監(jiān)測心臟各項(xiàng)功能；分別測量主動(dòng)脈寬度、各房室內(nèi)徑及室間隔厚度。多普勒血流：收縮、舒張期二、三尖瓣口血流頻譜E、A峰值；左室射血分?jǐn)?shù)主動(dòng)脈瓣及肺動(dòng)脈瓣，各瓣膜口是否探及返流和其他異常信號(hào)。心臟瓣膜鈣化定義為：主動(dòng)脈瓣或二尖瓣出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)環(huán)面亮回聲超過1 mm［3］。動(dòng)脈瓣鈣化嚴(yán)重程度定義：主動(dòng)脈瓣瓣葉增厚，心臟收縮時(shí)瓣膜開放程度下降以及通過瓣膜時(shí)血流速率增快（2.5 m/s），當(dāng)血流噴射速率在3～4 m/s時(shí)，為中度主動(dòng)脈瓣硬化；若血流噴射速率＞4 m/s，則為重度主動(dòng)脈瓣鈣化。二尖瓣鈣化定義：二尖瓣瓣葉增厚，心臟收縮時(shí)瓣膜開放減弱。二尖瓣鈣化嚴(yán)重性評(píng)估：心臟收縮半程，瓣膜接受壓力的情況下，二尖瓣瓣膜區(qū)1～1.5 cm2，為中度二尖瓣鈣化，二尖瓣瓣膜區(qū)小于1 cm2，為重度二尖瓣鈣化。

疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病采用1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；高血壓按2010年《中國高血壓防治指南》修訂版標(biāo)準(zhǔn)診斷［5］，非同日測量三次血壓，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg；動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病定義：存在缺血性心臟病或心絞痛發(fā)作史、既往心肌梗塞病史、冠狀動(dòng)脈旁路成形術(shù)后、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后、腦血管事件、一過性腦缺血發(fā)作以及外周血管疾病伴或不伴截肢術(shù)。心血管源性死亡定義：與明確的心肌缺血事件直接相關(guān)的死亡、心衰、惡性心律失常、腦血管意外和外周血管疾病等，均嚴(yán)格參照相應(yīng)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷［6］。其他如出血、感染、營養(yǎng)不良、腫瘤、肝功能衰竭、慢性阻塞性肺病及終止治療等原因?qū)е碌乃劳龆x為非心血管源性死亡。心臟性猝死定義為由心臟原因引起的突然死亡，從先兆癥狀發(fā)生1h內(nèi)，意識(shí)喪失。

實(shí)驗(yàn)室檢查 觀察期內(nèi)每月一次于透析前留取血液標(biāo)本，常規(guī)方法檢測血紅蛋白含量、血尿素氮、血清肌酐，總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇，C反應(yīng)蛋白（CRP），甲狀旁腺激素等。

隨訪分析 隨訪期間所有死亡病例均由經(jīng)治主治醫(yī)師提供詳細(xì)的死亡原因及相關(guān)醫(yī)學(xué)資料，同時(shí)要求該醫(yī)師回避心臟彩超的結(jié)果。院外死亡病例，須詳細(xì)咨詢患者死亡時(shí)具體情況，客觀獲取患者死亡資料。臨床結(jié)果評(píng)估分為心血管源性死亡和非心血管源性死亡。

統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 13.0評(píng)估版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)性變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用非配對(duì)T檢驗(yàn)分析。使用Kaplan-Meier生存分析法擬和生存曲線，多變量COX比例危險(xiǎn)率回歸模型分析相關(guān)變量遠(yuǎn)期預(yù)后（死亡）的相對(duì)危險(xiǎn)程度。死亡危險(xiǎn)性用相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)（HR）和95%可信區(qū)間（95%CI）表示，P＜0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

結(jié) 果

臨床基本資料 96例患者中31例（32.3%）經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜鈣化（瓣膜鈣化組）：有二尖瓣鈣化者30例，有主動(dòng)脈瓣鈣化者9例，其中8例同時(shí)存在二尖瓣和主動(dòng)脈瓣鈣化；65（67.7%）例患者未發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜鈣化（無瓣膜鈣化組）。兩組性別構(gòu)成、體質(zhì)量指數(shù)、透析時(shí)間等均無差異，但瓣膜鈣化組年齡明顯高于無瓣膜鈣化組（＜0.001），糖尿病比例更高，粥樣硬化性血管疾病的發(fā)生率亦高。兩組患者的血壓和血脂水平無差異，瓣膜鈣化組CRP、血清鈣、血清磷和甲狀旁腺激素均顯著高于無瓣膜鈣化組，血清白蛋白更低（表1）。所有病例均無二尖瓣狹窄和重度主動(dòng)脈瓣狹窄。瓣膜鈣化組與無瓣膜鈣化組左室射血分?jǐn)?shù)無明顯差異［（62± 12）%vs（64±12）%，P＞0.05］。

表1 兩組患者的臨床基本資料

臨床轉(zhuǎn)歸 本組患者隨訪12～140周，平均隨訪時(shí)間為75周，共有25例死亡，12例為心血管源性死亡，其中心臟瓣膜鈣化組8例，無心臟瓣膜鈣化組4例（表2），兩組心血管源性死亡率分別為25.8%vs6.2%（P＜0.05）。心臟瓣膜鈣化組與無心臟瓣膜鈣化組1年心血管源死亡率分別為18%和4%（P＜0.01）（圖1），1年存活率分別為75%和95%（P＜0.05）（圖2）。

心臟瓣膜鈣化與死亡原因分析 心臟瓣膜鈣化的量與非心血管源性死亡率和心血管源性死亡率均存在顯著正相關(guān)。非心血管源性1年死亡率：同時(shí)存在二尖瓣和主動(dòng)脈瓣鈣化者為50%，只有二尖瓣或主動(dòng)脈瓣鈣化者為17.4%，無瓣膜鈣化者組為7.7%；心血管源性1年死亡率：同時(shí)存在二尖瓣和主動(dòng)脈瓣鈣化者為50%，二尖瓣或主動(dòng)脈瓣單瓣膜鈣化者為17.4%，無瓣膜鈣化組為6.2%。

多變量COX回歸分析發(fā)現(xiàn)：瓣膜鈣化對(duì)于心血管源性死亡（HR 3.50，95%CI 2.23～5.52，P＜0.01）及非心血管源性死亡（HR 2.23，95%CI 1.02～4.25，P＜0.01）均有顯著性預(yù)測意義，與年齡、性別、透析間期、糖尿病、粥樣硬化性血管疾病和CRP一樣，均是預(yù)測MHD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表2 心血管事件致死原因

圖1 兩組患者心血管源性死亡率

圖2 兩組患者非心血管源性死亡率比較

表3 心血管源性和非心血管源性死亡率相關(guān)因素分析

討 論

MHD患者的心臟瓣膜疾病多繼發(fā)于瓣膜鈣化。鈣磷代謝紊亂，高動(dòng)力循環(huán)導(dǎo)致的主動(dòng)脈剪應(yīng)力增加均誘發(fā)瓣膜鈣化，透析時(shí)間、炎癥狀態(tài)、高齡和低蛋白血癥等因素亦可能與瓣膜病變的發(fā)生密切相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)告主動(dòng)脈瓣最常受累，其次為二尖瓣，臨床表現(xiàn)為瓣膜反流和狹窄，引起血流動(dòng)力學(xué)改變，并誘發(fā)或加重心力衰竭；另外，合并心臟瓣膜鈣化者感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生率也較高［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，心臟瓣膜鈣化對(duì)MHD患者的心血管源性和非心血管源性死亡率均有影響。通過長期隨訪觀察，心臟瓣膜鈣化者死亡率顯著增加。心臟瓣膜鈣化的MHD患者，不管是否合并粥樣硬化性血管疾病，其心血管源性和非心血管源性死亡率有顯著差異，提示心臟瓣膜鈣化可能是動(dòng)脈粥樣硬化一種特殊類型，與其他動(dòng)脈粥樣硬化性病變具有相似病理意義和診斷價(jià)值。另外，心臟瓣膜鈣化的部位和死亡率存在相關(guān)性，瓣膜鈣化的數(shù)量實(shí)際上反映了鈣化的程度，即隨著發(fā)生鈣化的瓣膜數(shù)量的增多（≥2個(gè)），患者死亡率顯著增加。

心臟瓣膜鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化性具備一些共同因素，包括均存在炎性細(xì)胞、脂蛋白浸潤和鈣沉積，間充質(zhì)細(xì)胞有成骨細(xì)胞特性，同時(shí)表達(dá)骨基質(zhì)蛋白，說明瓣膜鈣化過程促進(jìn)了骨組織重構(gòu)［8，9］。有資料表明終末期腎病患者血管鈣化組織中存在骨基質(zhì)蛋白沉積，提示血管和瓣膜鈣化均表現(xiàn)為活性細(xì)胞激活過程，而非簡單被動(dòng)的礦物質(zhì)沉積過程［10］。但在慢性腎臟病進(jìn)展過程中，瓣膜或血管鈣化的發(fā)病機(jī)制不同于粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)，終末期腎病鈣化礦物質(zhì)主要存在血管中膜，而非終末期腎病患者，粥樣硬化斑塊多出現(xiàn)于血管內(nèi)膜表面呈斑片狀沉積［11，12］，因此，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)二尖瓣鈣化和多數(shù)大動(dòng)脈、周圍血管疾病或冠狀動(dòng)脈疾病之間的相關(guān)性，并探討存在上述病變者是否適合MHD治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，有或無瓣膜鈣化的MHD患者其血清鈣、磷濃度、甲狀旁腺激素水平均有顯著性差異，合并瓣膜鈣化者年齡較大且糖尿病發(fā)病率較高。同時(shí)發(fā)現(xiàn)高齡、糖尿病、維持透析時(shí)間、高鈣血癥和心臟瓣膜鈣化顯著相關(guān)（表3）。

隨著透析時(shí)間延長，MHD患者死亡率增加，其中瓣膜鈣化程度增加是重要因素之一。有研究表明，對(duì)于青年MHD患者，每2年冠脈鈣化評(píng)分增加1倍，鈣化進(jìn)程顯著快于腎功能正常的老年人［13］，這也進(jìn)一步表明持續(xù)進(jìn)展的鈣負(fù)荷和鈣磷代謝失衡加速患者組織鈣化過程，從而影響預(yù)后。本研究結(jié)果表明，合并心臟瓣膜鈣化病例，發(fā)生猝死的危險(xiǎn)性較高，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與同時(shí)存在冠狀動(dòng)脈鈣化或硬化有關(guān)。

由于客觀條件限制，本研究采用心臟彩超替代心臟CT檢測鈣化。雖然，心臟超聲應(yīng)用廣泛，可動(dòng)態(tài)觀察，易于實(shí)施，無放射污染，能夠較好的定性心臟血管及瓣膜鈣化，但其缺點(diǎn)為不能嚴(yán)格量化定義心臟瓣膜鈣化的嚴(yán)重程度，且采用心臟超聲評(píng)價(jià)心臟瓣膜鈣化和嚴(yán)重程度含有一定的主觀性。

小結(jié)：心臟瓣膜鈣化是終末期腎病MHD患者心血管源性及非心血管源性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與預(yù)后密切相關(guān)，通過綜合治療阻止或延緩瓣膜及血管鈣化進(jìn)展，可能對(duì)其的遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要臨床意義。

1 Wang AY，Lam CW，Chan IH，et al.Long-term mortality and cardiovascular risk stratification of peritoneal dialysis patients using a combination of inflammation and calcification markers.Nephrol Dial Transplant，2009，24（12）：3826-3833.

2 MizobuchiM，Towler D，Slatopolsky E，et al.Vascular Calcification：The Killer of Patients with Chronic Kidney Disease.J Am Soc Nephrol，2009，20（7）：1453-1464.

3 Wong M，Tei C，Shah PM.Sensitivity and specificity of twodimensional echocardiography in the detection of valvular calcification.Chest，1983，84（4）：423-427.

4 錢榮立.關(guān)于糖尿病的新診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型.中國糖尿病雜志，2000，8（1）：5-6.

5 中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國高血壓防治指南2010.中華心血管病雜志，2011，39（7）：579-616.

6 European Heart Rhythm Association，Heart Rhythm Society.ACC/ AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines（Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death）.J Am Coll Cardiol，2006，48（5）：e247-346.

7 付 平，陳肖蕾.維持性血液透析患者心臟并發(fā)癥//王質(zhì)剛.血液凈化學(xué).第三版.北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2010，809-810.

8 Moe SM，Chen NX.Mechanisms of Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease.JAm Soc Nephrol，2008，19（2）：213-216.

9 Noordzij M，Korevaar JC，Bos WJ，et al.Mineral metabolism and cardiovascular morbidity and mortality risk：peritoneal dialysis patients compared with haemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，2006，21（9）：2513-2520.

10 Wang AY，Woo J，Wang M，et al.Association of inflammation and malnutrition with cardiac valve calcification in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients.J Am Soc Nephrol，2001，12（9）：1927 -1936，

11 Fox CS，Larson MG，Vasan RS，et al.Cross-Sectional Association of Kidney Function with Valvular and Annular Calcification：The Framingham Heart Study.JAm Soc Nephrol，2006，17（2）：521-527.

12 Rodríguez-García M，Gómez-Alonso C，Naves-Díaz M，et al.Vascular calcifications，vertebral fractures and mortality in haemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant，2009，24（1）：239-246.

13 Floege J，Kim J，Ireland E，etal.Serum iPTH，calcium and phosphate，and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant，2011，26（6）：1948-1955.

Influence of cardiac valve calcification to all-causemortality in chronic hemodialysis patients

ZHONG Bo，NAYu
Department of Nephrology，306 Hospital of PLA，Beijing 100101，China Corresponding author：NA Yu（E-mail：nysnd0701@sina.com）

Objective：To evaluate the influence of cardiac valve calcification to all-causemortality in patientswith end-stage renal disease on hemodialysis. M ethodology：Ninety six hemodialysis patients，who were 55 males and 11 females with a mean of age 55±12 years old and duration of hemodialysis 105±65 weeks，were investigated retrospectively.Baseline echocardiography was performed to screen for calcification of the aortic valve，mitral valve，or both.According to echocardiography examination they were divided into two groups（with valvular calcification，n=31，and without valvular calcification，n=65）. Results：During themean follow-up of 75 weeks（range from 12 to 140 weeks），25 deaths were observed.Overall 1-yr survival was 75%and 95%respectively for patients with and without valvular calcification（P＜0.01，log-rank test）.Cardiovascularmortality was 25.8%and 6.1%respectively for patients with and without valvular calcification（P＜0.01）.Multivariable Cox regression analysis showed that cardiac valve calcification was predictive of an increased non-cardiovascular death［hazard ratio（HR）2.23，95%CI 1.02～4.25，P＜0.01?and cardiovascular death（HR 3.50，95%CI 2.23～5.52，P＜0.01）independent of age，male gender，dialysis duration，C-reactive protein，diabetes，and atherosclerotic vascular disease. Conclusion：Cardiac valve calcification is a predictor for all-causemortality deaths in long-term dialysis patients.It can indicatesmore severe disease and prognosis.

cardiac valve calcification haemodialysis prognosis

2011-03-04

（本文編輯 心 平 紀(jì) 文 律 舟）

解放軍306醫(yī)院腎內(nèi)科（北京，100101）

那 宇（E-mail：nysnd0701@sina.com）

?2011年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有