徐長松,肖 峰,尚 進(jìn),蔣蘇莉,姚茂元,潘 瓊

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江蘇淮安223300)

氯吡格雷(clopidogrel)是一種抗血小板藥物,其活性代謝產(chǎn)物2-氧基-氯吡格雷(2-oxo-clopidogrel)通過不可逆地與血小板二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受體P2Y12結(jié)合而產(chǎn)生抗血小板聚集作用,是腦梗死二級預(yù)防的常用藥物[1]。奧美拉唑(omeprazole)是一種質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI),常用于防止氯吡格雷的消化道不良反應(yīng)。有證據(jù)表明,奧美拉唑因競爭細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)同工酶2C19而影響2-氧基-氯吡格雷的生成進(jìn)而減弱氯吡格雷的抗血小板作用[2-3]。為研究奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎哪X梗死二級預(yù)防作用的影響,現(xiàn)對144例使用氯吡格雷聯(lián)合奧美拉唑的腦梗死患者的療效報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月1日至2009年 12月31日本院使用氯吡格雷(波立維75 mg口服,1次/d進(jìn)行抗血小板治療的腦梗死患者144例,年齡28～90歲,平均(67.42±11.347)歲;住院時間10～132 d,平均(27.32±20.153)d。將144名患者隨機(jī)分為:A組(n=91)單用氯吡格雷,男 52例,女39例;B組(n=53)氯吡格雷聯(lián)合奧美拉唑(洛賽克10 mg口服,2次/d),男35例,女18例。對兩組患者年齡,性別組成,腦梗死常見危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病、煙酒使用史、血管評估情況及期間使用的降壓藥物等進(jìn)行記錄。對所有患者發(fā)病30 d內(nèi)的腦梗死復(fù)發(fā)情況進(jìn)行統(tǒng)計。診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合第4屆全國腦血管病會議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點》[4],并經(jīng)頭顱M RI檢查證實。兩組患者年齡、性別組成差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 兩組患者腦梗死危險因素、血管評估及其他用藥比較[n(%)]

1.2 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以±s表示,進(jìn)行兩個獨(dú)立樣本分析采用 t、χ2檢驗,對常見危險因素與梗死復(fù)發(fā)的相關(guān)性進(jìn)行Spearman非參數(shù)相關(guān)分析,并將具有顯著相關(guān)性的因素引入二元logistic回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

A組復(fù)發(fā)4例(4.4%);B組復(fù)發(fā) 8例(15.1%)。B組患者腦梗死復(fù)發(fā)率明顯高于A組(χ2=5.019,P=0.032)。兩組患者高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病及煙酒使用史等常見腦梗死危險因素發(fā)生率相同(P＞0.05),見表1。

3 討 論

氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物2-氧基-氯吡格雷在肝臟進(jìn)一步氧化為真正具有抗血小板活性的代謝物(一種硫醇衍生物,至今結(jié)構(gòu)不明),這種活性物質(zhì)通過不可逆地與血小板ADP受體P2Y12結(jié)合,阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用,從而促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶依賴的前列腺素E1刺激的擴(kuò)血管物質(zhì)激活磷酸蛋白(vasodilator stimulated phosphoprotein,VASP)的磷酸化,抑制纖維蛋白原受體GPⅡb/ma活化,進(jìn)而抑制血小板聚集[5]。這個生物活化過程主要由CYP450同工酶2B6和3A4調(diào)節(jié),1A1、1A2和2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用[6]。奧美拉唑也是通過CYP450系統(tǒng)在肝臟代謝,參與的同工酶有CYP2C19和CYP3A4[7]。所以,同時服用這兩種藥物時,奧美拉唑會與氯吡格雷的活性代謝物競爭CYP2C19和CYP3A4,從而影響其抗血小板作用。由于基因的影響,有10%～30%的患者(特別是亞洲人)的CYP2C19的生物活性較低,當(dāng)其受到奧美拉唑競爭時,甚至可能對氯吡格雷治療不產(chǎn)生任何反應(yīng)[8-9]。

美國食品及藥物管理局(FDA)兩次警告:合用奧美拉唑可能增加使用氯吡格雷的心肌梗死患者心血管事件的再發(fā)率和再住院率[2,9]。同為缺血性疾病,腦梗死與冠心病具有相似的發(fā)病機(jī)制。氯吡格雷的抗血小板活性在二者的二級預(yù)防治療中具有同樣重要的地位,當(dāng)合用奧美拉唑影響氯吡格雷的心血管事件的預(yù)防作用時,有理由懷疑這種影響對腦梗死患者同樣不利。

本研究結(jié)果顯示,兩組具有相同的基礎(chǔ)臨床特點的腦梗死患者中,B組患者30 d內(nèi)腦梗死復(fù)發(fā)率明顯高于A組,說明奧美拉唑同樣會影響氯吡格雷在預(yù)防腦梗死復(fù)發(fā)方面的作用,增加腦梗死的復(fù)發(fā)率。進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn),如果氯吡格雷聯(lián)合奧美拉唑使是與高血壓、糖尿病同樣的獨(dú)立腦梗死復(fù)發(fā)危險因素,其強(qiáng)度甚至大于高血壓。

作者建議,腦梗死患者避免同時使用這兩種藥物。由于本研究資料的局限性,加大樣本量,采用定量資料記錄各統(tǒng)計量必然能使研究的結(jié)果更加具有說服力,故有待于加大樣本量的隨機(jī)雙盲對照試驗進(jìn)一步研究。

[1] Savi P,Pereillo JM,Uzabiaga MF,et al.Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel[J].Thromb Haemost,2000,84(5):891-896.

[2] Gilard M,Amaud B,Cornily JC,et al.Influence of omeprasole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin:the randomized,doubleblind OCLA(Omeprazole Clop-idogrel Aspirin)study[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(3):256-260.

[3] Juurlink DN,Gomes T,Ko DT,et al.A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ,2009,180(7):699-700.

[4] 中華神經(jīng)科學(xué)會中華神經(jīng)外科學(xué)分會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379-380.

[5] 饒明俐.中國腦血管病防治指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:46-55.

[6] Hollopeter G,Jantzen HM,Vincent D,et al.Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs[J].Nature,2001,409(6817):202-207.

[7] Gerson LB,Triadafilopoulos G.Proton pump inhibitors and their drug interactions:an evidence-based approach[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2001,13(5):611-616.

[8] Miao J,Liu R,Li Z,et al.Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel[J].N Engl J Med,2009,360(4):363-375.

[9] Brandt JT,Close SL,Iturria SJ,et al.Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel[J].J Thromb Haemost,2007,5(12):2429-2436.