陳奕雄，倪瑩瑩，邱承堯，張蕓，黎肖弟，劉云義，陳星，賴喜新，馮重睿，張婷婷

腦卒中后癱瘓肢體肌張力增高或痙攣是癱瘓肢體康復(fù)過程的必然階段，也是功能康復(fù)的難點。傳統(tǒng)的治療方法主要包括去除誘因、針刺、手術(shù)、理療、藥物等。應(yīng)用A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A,BTX-A)局部肌肉注射已證明為較好的治療方法，能顯著降低患者的肌張力，其療效持續(xù)時間一般為3～6個月。本研究探索當(dāng)癱瘓肢體再度出現(xiàn)痙攣時，重復(fù)BTX-A注射治療腦卒中患者下肢痙攣狀態(tài)的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年3月～2010年3月三九腦科醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科住院患者180例。全部病例均符合1995年制定的腦血管病診斷標準[1]，經(jīng)頭顱CT或MRI證實。排除有過敏反應(yīng)或哮喘史、注射部位感染、重癥肌無力、Lambert-Eaten綜合征、近1周內(nèi)使用加重神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的藥物、嚴重肝腎功能不全等患者。分為治療組90例，其中男性43例，女性47例；年齡53～76歲，平均65.6歲；腦梗死50例，腦出血40例。改良Ashworth量表(MAS)評定癱瘓下肢，肌張力為2～3級時予以BTX-A注射；MAS評分再次≥2級時重復(fù)注射。對照組90例，其中男性45例，女性45例；年齡51～72歲，平均61.6歲；腦梗死41例，腦出血49例。給予康復(fù)治療，治療方法及時間均與治療組2次注射前后一致。治療前兩組患者痙攣肌肉肌張力MAS評分、Fugl-Meyer下肢功能評分(FMAL)、Berg平衡量表評分(BBS)、修訂的Barthel指數(shù)(MBI)評分無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 注射方法 BTX-A為衛(wèi)生部蘭州生物制品研究所研制的凍干結(jié)晶毒素，每安瓿含100 U，注射時以生理鹽水稀釋為每0.1 ml含BTX-A 5 U。藥物于使用當(dāng)天配制，盡量于配制后1 h(不超過4 h)內(nèi)注射完畢。結(jié)合肌電圖定位，選擇股內(nèi)收肌、半腱肌、半膜肌、脛骨后肌，選擇痙攣最明顯部位進針。根據(jù)部位不同，每塊肌肉注射25～75 U，每次注射1～5塊肌肉。常規(guī)碘酒、酒精消毒后，每點注射0.1～0.2 ml，觀察患者注射前后的生命體征變化及有無毒副作用。每塊肌肉的注射劑量及總劑量由肌肉的大小及痙攣程度決定，藥物劑量個體化，首次注射劑量300～400 U。如有必要，可在1周內(nèi)補充注射。同一患者3～6個月后重復(fù)注射劑量與首次相同。

1.3 康復(fù)治療 注射后第3天如果沒有特殊不適，可以進行康復(fù)治療。康復(fù)處方:由康復(fù)治療師采用神經(jīng)發(fā)育療法的手法及功能性活動訓(xùn)練對患者進行康復(fù)治療，每日治療2次，每次30 min，連續(xù)治療1周為1個療程。對照組不注射肉毒素，康復(fù)治療方法及時間均與治療組一致。

1.4 療效評價 分別于兩次注射前及注射后3 d、7 d、1個月、3個月采用MAS、FMAL、BBS、MBI進行評定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗。

2 結(jié)果

治療組90例患者均完成2次BTX-A注射。其中14例患者接受BTX-A治療≥3次，以前兩次治療后療效為觀察指標。

2.1 BTX-A治療后見效及維持時間 BTX-A首次及重復(fù)注射治療后，一般在注射后2～3 d內(nèi)見效，于7～10 d達到高峰，療效維持3～6個月。見效及達到高峰的時間在兩次注射間無顯著性差異。

2.2 BTX-A治療前后各項指標變化 治療組2次治療后與治療前比較，痙攣肌MAS評分均于治療后3 d降低(P＜0.05)，F(xiàn)MAL、BBS、MBI評分升高(P＜0.05)，并持續(xù)到治療后1個月；治療3個月后評分有所下降，但MAS、FMAL、BBS、MBI評分與治療前比較，仍有顯著性差異(P＜0.05)；治療組第2次注射后3 d、7 d、1個月、3個月與第1次注射后3 d、7 d、1個月、3個月比較，各項指標均無顯著性差異(P＞0.05)。治療組2次注射BTX-A后MAS、FMAL、BBS、MBI評分均與對照組有非常顯著性差異(P＜0.01)。見表1～表4。

表1 各組治療前后患肢MAS評分的變化

表2 治療前后患側(cè)FMAL評分比較

表3 治療前后患者平衡功能BBS評分比較

表4 治療前后患者MBI評分比較

2.3 副作用 最常見的是注射部位疼痛和乏力，不需特殊處理，2～3 d自行緩解。所有患者均可耐受BTX-A的重復(fù)注射治療，無過敏反應(yīng)及嚴重毒副作用。心電圖，肝、腎功能，血、尿、便常規(guī)均未見明顯改變。

3 討論

腦卒中后由于上運動神經(jīng)元損傷導(dǎo)致偏癱患者姿勢反射機制紊亂，在其脊髓反射弧(即肌肉運動反射弧)完整的情況下發(fā)生肌肉痙攣。肌張力過高或痙攣是導(dǎo)致關(guān)節(jié)運動功能障礙的重要原因之一，肌肉痙攣所引起的異常不隨意運動常常影響患者的日?；顒硬?dǎo)致其姿勢異常。BTX-A可通過抑制神經(jīng)末梢分泌的乙酰膽堿，迅速有效地降低肌張力及肌力[2-4]。近年來，使用BTX-A局部注射治療腦卒中后下肢痙攣的療效也得到臨床證實，且重復(fù)注射有效[5-8]。

本研究BTX-A治療后療效出現(xiàn)、達到高峰及持續(xù)時間與既往文獻報道基本相符，重復(fù)注射療效無減退，觀察期內(nèi)無過敏反應(yīng)及嚴重毒副作用發(fā)生，證實其安全性高。

綜合國外文獻重復(fù)注射BTX-A治療腦卒中后下肢痙攣研究的報道，此方面研究主要存在兩大問題：①間隔時間問題：BTX-A通常在注射后2～3 d見效，在7 d左右達到高峰，而療效持續(xù)時間各家報道不一。Hesse等[9]報道，半數(shù)患者療效持續(xù)2個月；而Puliman等則證實個別患者療效超過1年，一般維持3～6個月[10]。Lagaua等對28例腦卒中后下肢痙攣患者觀察2～3年，重復(fù)注射BTX-A治療下肢痙攣，發(fā)現(xiàn)盡管每次注射的平均劑量無明顯改變，但每次注射的間期延長，療效無進行性減低[7]。本研究所有患者重復(fù)注射間隔時間均為3～6個月，重復(fù)注射療效顯著，但多次重復(fù)注射后間隔時間的變化需要更長期的觀察。②劑量問題：BTX-A局部注射劑量掌握應(yīng)考慮患者痙攣肌肉肌腹體積的大小、痙攣程度、患肢肌力情況等。Bakheit等對82例腦卒中患者進行隨機雙盲安慰劑對照的前瞻性研究，采用500 U、1000 U和1500 U Dysport進行治療，結(jié)果表明最適劑量為1000 U(3～5 U Dysport相當(dāng)于1 U BTX-A)[11]。國內(nèi)使用BTX-A一次劑量一般不超過400 U。本研究采用不同劑量BTX-A(300～400 U)局部注射，輔以康復(fù)訓(xùn)練亦收到良好效果。Polak等應(yīng)用Dysport進行小劑量(8 U/kg)與大劑量(24 U/kg)雙盲對照研究，發(fā)現(xiàn)大劑量比小劑量治療痙攣型腦癱效果更好，作用持續(xù)時間更久，但劑量-反應(yīng)之間的關(guān)系為非線性[12]。國內(nèi)有學(xué)者用BTX-A來研究痙攣型腦癱的治療劑量，認為不同劑量BTX-A治療痙攣型腦癱效果不同，一定范圍內(nèi)高劑量組較低劑量組更有效[13]。BTX-A治療腦卒中后下肢痙攣的療效及持續(xù)時間與劑量的關(guān)系仍有待進一步研究觀察。

綜上所述，重復(fù)局部肌肉注射BTX-A治療腦卒中后患者下肢肌痙攣具有較好療效，且安全性高。至于如何選擇最佳注射劑量及間隔時間，尚有待進一步大樣本資料作長期研究、觀察。

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