呂靜

十年來(lái)，大型臨床試驗(yàn)候選癌癥疫苗的結(jié)果大多令人失望。但是現(xiàn)在，一些新的治療方法顯示，癌癥疫苗的研究可能正處在重大突破的邊緣

如同希臘軍隊(duì)圍攻特洛伊一樣，一團(tuán)團(tuán)白細(xì)胞會(huì)將腫瘤包圍起來(lái)。但是，癌細(xì)胞不是普通的敵人，它們就像特洛伊一樣，會(huì)筑起抵抗攻擊的強(qiáng)大路障，白細(xì)胞往往會(huì)被殺死或被迫離場(chǎng)，很多時(shí)候，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)在這場(chǎng)特洛伊之戰(zhàn)中敗北。

但是，最近，“治療性癌癥疫苗”研究的進(jìn)展可能為免疫系統(tǒng)提供一種攻擊優(yōu)勢(shì)。這種治療與小孩在上學(xué)之前打預(yù)防麻疹的防疫針或吃預(yù)防小兒麻痹癥的糖丸不一樣，也與抗病毒疫苗不同，治療性癌癥疫苗不能預(yù)防癌癥，它們能夠訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，將其力量轉(zhuǎn)向體內(nèi)存在的腫瘤上，從而治療癌癥。

十年來(lái)，大型臨床試驗(yàn)候選癌癥疫苗的結(jié)果多令人失望。但是現(xiàn)在，一些新的治療方法顯示，癌癥疫苗的研究可能正處在重大突破的邊緣。美國(guó)馬里蘭州貝塞斯達(dá)國(guó)家癌癥研究所疫苗科主任杰依·博卓夫斯基（Jay Berzofsky）說(shuō)：“現(xiàn)在整個(gè)領(lǐng)域很讓人鼓舞，這保證了更多的投資?！?/p>

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的探索，科學(xué)家們已經(jīng)找到了幾種效果不錯(cuò)的可能的疫苗。2010年，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）給第一種癌癥疫苗發(fā)放了許可，這就是稱為“普羅文奇”（Provenge）的前列腺癌治療方法。第二種疫苗現(xiàn)在正處在大型臨床試驗(yàn)階段，可能會(huì)重新燃起人們對(duì)黑色素瘤治療的希望。雖然這些進(jìn)展尚沒(méi)有達(dá)到很多人的希望，但普羅文奇和其他免疫強(qiáng)化藥物在部分臨床試驗(yàn)中已經(jīng)讓一些晚期癌癥患者多活了幾個(gè)月。美國(guó)波士頓達(dá)納·法爾博癌癥研究所的腫瘤學(xué)家格倫·卷納夫（Glenn Dranoff）說(shuō)：“現(xiàn)在，這種想法不再僅僅是理論，人們找到了實(shí)際的證據(jù)?！?/p>

科萊的發(fā)現(xiàn)

癌癥疫苗的證據(jù)可能是新的，但其背后的理論卻不新。早在1800年代晚期，紐約一位名叫威廉姆·科萊（William Coley）的外科醫(yī)生被一位男性癌癥患者的故事所吸引，當(dāng)時(shí)這位病人患上了一種嚴(yán)重傳染病，然后卻發(fā)現(xiàn)他的腫瘤明顯地縮小了?？迫R決定給癌癥病人注射一些滅活的病原體來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)，接下來(lái)，奇怪的事情發(fā)生了，這種方法在很多病人身上有效。

溫哥華不列顛哥倫比亞大學(xué)的流行病專家斯蒂文·霍普生（Stephen Hoption）說(shuō)：“這些病人都是晚期不宜手術(shù)的癌癥患者，按今天的標(biāo)準(zhǔn)是無(wú)藥可醫(yī)的，所以，總的說(shuō)來(lái)，病人會(huì)愿意考慮這種治療。”

盡管如此，科萊的發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有受到重視，相反地，放療和化療卻變成了腫瘤治療的熱點(diǎn)。但是，在1980年代到90年代，研究人員感到沮喪的是，這些治療并沒(méi)有減緩惡性疾病，于是，越來(lái)越多的研究轉(zhuǎn)向科萊的老辦法。

目前的思路是，感染使得免疫系統(tǒng)被激活。白細(xì)胞大規(guī)模追蹤病原體，在這一過(guò)程中導(dǎo)致了對(duì)腫瘤的間接破壞。比起科萊最初的“雞尾酒”，今天制造的疫苗是更好的“神槍手”——它們可以特異性地瞄準(zhǔn)腫瘤，或至少能限制其對(duì)健康組織的損害。

為了加快機(jī)體的反擊，很多這類新疫苗集中在“免疫選手”的激活上，這些被稱之為樹突狀細(xì)胞的免疫選手還有其他作用，就是收集從自由漂浮的蛋白質(zhì)到全部寄生蟲等潛在“壞蛋們”的情報(bào)。偵查細(xì)胞將發(fā)現(xiàn)和傳達(dá)給一類稱之為T細(xì)胞的白血細(xì)胞。T細(xì)胞是“戰(zhàn)士細(xì)胞”，能尋找與偵查芯片相匹配的細(xì)胞或物質(zhì)，然后快速分裂并主動(dòng)出擊。但是，由于癌細(xì)胞是從正常組織生長(zhǎng)而來(lái)，它們往往看起來(lái)像是“好人”，為了讓偵查細(xì)胞搜索到大個(gè)腫瘤，腫瘤學(xué)家需要固定芯片。

普羅文奇及其他

達(dá)納·法爾博癌癥研究所的腫瘤學(xué)家菲利普·堪托夫(Philip Kantoff)說(shuō)，這正是研究小組設(shè)計(jì)癌癥疫苗普羅文奇的做法。

研究人員用從一位病人身上直接取出樹突狀細(xì)胞和類似的免疫選手細(xì)胞，然后將這些細(xì)胞與前列腺細(xì)胞上的蛋白質(zhì)混合制成疫苗雞尾酒，再將混合物重新放回病人的血液中，研究人員認(rèn)為，樹突狀偵查細(xì)胞為免疫戰(zhàn)士細(xì)胞呈現(xiàn)出前列腺蛋白，這使得免疫系統(tǒng)確信將前列腺癌細(xì)胞當(dāng)做病毒一樣的敵人。疫苗研究人員一直都采取這種策略，卻少有成功。但是，普羅文奇與之前失利的研究有一個(gè)關(guān)鍵的不同之處，即它確實(shí)有效。

III期臨床試驗(yàn)是一種大型的對(duì)照研究，經(jīng)常是獲得FDA（美國(guó)食品和藥物管理局）批準(zhǔn)前的最后一步。在一次III臨床試驗(yàn)中，堪托夫和他的同事給330名前列腺癌患者使用了個(gè)人定制版普羅文奇，他們也給167名病人用安慰劑處理。病人之前采用傳統(tǒng)療法，之后使用疫苗治療。

那些參與研究并給予普羅文奇的患者大約生存了26個(gè)月，比安慰劑組的22個(gè)月平均多存活4個(gè)月?？巴蟹蛘f(shuō)，疫苗明顯有正面療效。2010年7月，該小組在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了研究結(jié)果。隨后，普羅文奇得到了FDA的首肯。

意大利都靈大學(xué)的免疫學(xué)家圭多·弗尼（Guido Forni）說(shuō)：在普羅文奇之前，人們不看好癌癥疫苗的前景，而今卻已不可同日而語(yǔ)。他說(shuō)：“很多曾經(jīng)持懷疑態(tài)度的人，現(xiàn)在受到這一研究的鼓舞，已經(jīng)再次投身于這一研究領(lǐng)域?！?/p>

然而弗尼也承認(rèn)，盡管癌癥疫苗的研究獲得了進(jìn)展，但是收益依然不大。約翰·霍普斯金大學(xué)的腫瘤學(xué)家莉莎·艾門斯（Leisha Emens）說(shuō)，像普羅文奇這樣的疫苗還需要依靠病人自己的細(xì)胞，為個(gè)人定制的價(jià)格不菲。

另一種新療法是在皮膚癌上采取這種做法并觀察效果。根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界每年有13.2萬(wàn)人患惡性黑色素瘤。確診后的晚期黑色素瘤患者平均存活時(shí)間只有6個(gè)月。

美國(guó)佛羅里達(dá)州坦帕墨菲特癌癥中心的黑色素瘤專家杰弗里·韋伯（Jeffrey Weber）對(duì)葛蘭素史克制藥公司開發(fā)的MAGE-A3疫苗還抱有希望，他已經(jīng)在診所里使用這種藥物。這種治療是把一種在腫瘤細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)標(biāo)記物與少量免疫促進(jìn)化學(xué)物相混合的通用型雞尾酒。比利時(shí)葛蘭素免疫治療小組的負(fù)責(zé)人文森特·布理查（Vincent Brichard）說(shuō)，雖然該公司一直主要集中于黑素瘤和肺癌，其他癌細(xì)胞的清單中也有同樣的蛋白質(zhì)標(biāo)記物。這意味著，假如這些標(biāo)記在其他研究中有效，那么，有一天，癌癥疫苗就能治療包括肝癌和膀胱癌在內(nèi)的很多疾病。

與普羅文奇不同的是，葛蘭素史克的研究并沒(méi)有多大反響。在對(duì)包括182名做過(guò)外科手術(shù)的肺癌病人的初步試驗(yàn)中，與給予安慰劑的病人相比，33% MAGE-A3接受者的腫瘤復(fù)發(fā)被推遲了。但是這種改進(jìn)也可能是出于偶然。在兩個(gè)正在進(jìn)行的黑素瘤和肺癌III期臨床試驗(yàn)中，布理查將會(huì)更好地評(píng)估該藥的療效，這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)有上千人參與。

但紐約西奈山醫(yī)學(xué)院的黑素瘤專家伊馮娜·森格爾（Yvonne Saenger）說(shuō)，到現(xiàn)在為止，很少有黑色素瘤疫苗能達(dá)到人們的期望。MAGE-A3可能不同凡響，也可能沒(méi)有什么不同，一切都要等III期臨床結(jié)果出來(lái)才能權(quán)衡。

打破路障

癌細(xì)胞往往是利用機(jī)體對(duì)攻擊自身細(xì)胞的“遲疑”而逃脫圍攻的，機(jī)體內(nèi)的有些白血細(xì)胞最終瞄準(zhǔn)了健康的肺、皮膚或肝臟。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)引發(fā)自動(dòng)保險(xiǎn)裝置，壓制或殺滅這些白細(xì)胞。很多癌癥正是通過(guò)觸發(fā)相同的自動(dòng)保險(xiǎn)裝置而逃避被攻擊，而且，這僅僅是個(gè)開頭：有些腫瘤細(xì)胞會(huì)將自己包圍在抗免疫化學(xué)物質(zhì)之中，從而完全繞過(guò)免疫攻擊。

癌癥疫苗需要一個(gè)特洛伊木馬來(lái)克服這些障礙。比如易普利姆瑪（ipilimumab）這種藥物能阻礙和關(guān)閉一種叫做CTLA-4的免疫蛋白。史蒂文·歐岱（Steven ODay）是加州圣莫妮卡安吉拉斯臨研究所黑素瘤項(xiàng)目的主任，他說(shuō)，在健康的人中，CTLA-4是先天就有的，因?yàn)樗翘烊幻庖吖糁l。這種蛋白質(zhì)是在細(xì)胞進(jìn)入戰(zhàn)斗模式時(shí)，緊接著戰(zhàn)士免疫細(xì)胞而出現(xiàn)的。

歐岱說(shuō)，在最近一次III期臨床試驗(yàn)中，易普利姆瑪似乎給予了晚期黑素瘤患者戰(zhàn)士細(xì)胞急需的呼吸空間。在700人的試驗(yàn)中，參與實(shí)驗(yàn)使用易普利姆瑪?shù)牟∪似骄婊?0個(gè)月，而沒(méi)有得到治療的病人只活了6個(gè)月。這一研究小組于去年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了研究。但歐岱說(shuō)，更令人激動(dòng)的是，20%～25%的病人存活時(shí)間更長(zhǎng)，達(dá)到了2年或2年以上。易普利姆瑪似乎是少見的、確實(shí)能延緩黑色素瘤的藥物。

但是，這種藥也有缺點(diǎn)。在缺少CTLA-4的情況下，許多免疫細(xì)胞不知道何時(shí)退出。在III期臨床試驗(yàn)中，使用易普利姆瑪?shù)牟∪擞?0%～15%產(chǎn)生了嚴(yán)重的免疫副作用，結(jié)果有7名嚴(yán)重者死亡。森格爾說(shuō)，未來(lái)應(yīng)該做好準(zhǔn)備和小心監(jiān)控，才能抑制這種副作用。

2011年3月，易普利姆瑪?shù)玫搅薋DA的批準(zhǔn)。約翰·霍普金斯的黑素瘤專家蘇珊娜·托帕利安（Suzanne Topalian）說(shuō)：“這是一件大事，但同時(shí)我們也要認(rèn)識(shí)到易普利姆瑪只是一個(gè)起點(diǎn)，” 一直在幫助易普利姆瑪進(jìn)入臨床試驗(yàn)的托帕利安說(shuō)，小鼠研究數(shù)據(jù)表明，易普利姆瑪能夠幫助下一代疫苗跨進(jìn)“癌癥城墻”。

不過(guò)，正如經(jīng)過(guò)了很多年人們才看到一種癌癥疫苗獲得批準(zhǔn)一樣，可能還需要很多年，患者才能看到這一研究的全部結(jié)果。森格爾說(shuō)：“道路還很漫長(zhǎng)，黑色素瘤現(xiàn)在還是很難治的病?！钡撬J(rèn)為在疫苗方面已經(jīng)存在很大的希望。

歐岱說(shuō)，現(xiàn)在的抗癌陣營(yíng)似乎召集了一大隊(duì)雜牌軍，隨著越來(lái)越多的治療方法進(jìn)入市場(chǎng)，人們將會(huì)決定派遣什么軍隊(duì)治療什么疾病，屆時(shí)，抗癌技術(shù)將更加成熟。 ★